Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (geboren in 1942) is een Amerikaanse celbioloog-biochemicus en professor aan de Harvard University. Zijn belangrijkste ontdekkingen hadden betrekking op de mechanismen en het fysiologische belang van eiwitafbraak in cellen. Van grote invloed waren de demonstratie van zijn laboratorium dat alle cellen een route bevatten voor het selectief elimineren van verkeerd gevouwen eiwitten, zijn ontdekkingen over de rol van proteasomen in dit proces en van de enzymsystemen die eiwitafbraak in bacteriën katalyseren, zijn opheldering van de mechanismen voor spieratrofie en de rol van proteasomen bij de presentatie van antigeen aan het immuunsysteem, en zijn introductie van proteasoomremmers worden nu veel gebruikt als onderzoeksinstrumenten en bij de behandeling van bloedkankers.

Onderzoekscarrière van Dr. Alfred Goldberg
In de jaren zestig, toen Goldberg zijn onderzoekscarrière begon, was er extreem weinig interesse in eiwitafbraak. Als afgestudeerde student toonde Goldberg echter aan dat het verlies van spiermassa bij denervatie of vasten voornamelijk plaatsvond door versnelling van de eiwitafbraak. Als assistent-professor besloot hij zich te concentreren op dit verwaarloosde gebied, en zijn vroege studies in E. coli en reticulocyten toonden voor het eerst aan dat cellen verkeerd gevouwen eiwitten snel afbreken, zoals ontstaan door mutaties en fouten in de eiwitsynthese. Deze studies definieerden voor het eerst veel van de belangrijkste kenmerken van intracellulaire eiwitafbraak, met name de rol ervan in de kwaliteitscontrole van eiwitten bij het elimineren van aggregatiegevoelige eiwitten en de behoefte aan metabole energie (ATP).
In die tijd werd aangenomen dat het lysosoom de enige plaats was voor eiwitafbraak in cellen. In 1977 toonde zijn laboratorium echter aan dat de snelle afbraak van verkeerd gevouwen eiwitten in reticulocyten wordt gekatalyseerd door een niet-lysosomaal, ATP-afhankelijk systeem, dat nu het ubiquitine-proteasoomsysteem wordt genoemd. De baanbrekende studies van Hershko, Ciechanover en Irwin Rose over deze preparaten onthulden de rol van ubiquitinatie bij het markeren van dergelijke eiwitten voor afbraak. Tegelijkertijd ontdekten Goldberg en collega’s dat eiwitafbraak in bacteriën, die ubiquitine en mitochondriën missen, een nieuw type enzym omvat, ATP-hydrolyserende proteasecomplexen (protease Lon/La, ClpAP, HslUV). Ze gingen verder met het beschrijven van hun nieuwe mechanismen en inductie in stressvolle toestanden
In 1987 beschreven zijn laboratorium en dat van Rechsteiner het veel grotere ATP-afhankelijke proteolytische complex dat alomtegenwoordige eiwitten in reticulocyten afbreekt. Hij noemde het het 26S-proteasoom om het te onderscheiden van het kleinere deeltje, dat hij het 20S-proteasoom noemde, en waarvan ze later aantoonden dat het de proteolytische activiteit van het 26S-complex omvat. Hun daaropvolgende studies definieerden veel van de nieuwe biochemische kenmerken van het proteasoom, met name het ATP-afhankelijke mechanisme, peptideproducten en cellulaire functies. Hun recente onderzoek heeft aangetoond dat cellulaire afbraaksnelheden gedeeltelijk worden gecontroleerd door regulatie van 26S-proteasoomactiviteit, inclusief door proteïnekinasen.
Van grote wetenschappelijke en medische impact was de ontwikkeling door zijn laboratorium van proteasoomremmers die de afbraak in cellen blokkeren. In samenwerking met een klein biotechbedrijf (Myogenics/Proscript), dat hij oprichtte, introduceerden ze in 1994 de remmer, MG132, die in vele duizenden publicaties is gebruikt en die grote vooruitgang mogelijk heeft gemaakt in de kennis over het belang van eiwitafbraak. Bij de introductie van deze remmers toonden ze aan dat het proteasoom de belangrijkste plaats is voor eiwitafbraak in normale cellen, van cruciaal belang is bij het activeren van ontstekingsreacties en de bron is van de meeste antigeenpeptiden die worden gepresenteerd op MHC-klasse 1-moleculen aan het oppervlak, wat cruciaal is bij het immuunsysteem. verdediging tegen virussen en kanker. Zijn lange samenwerking met Ken Rock verduidelijkte dit proces verder, identificeerde de unieke eigenschappen van de proteasomen in immuunweefsels en definieerde de rol van cellulaire peptidasen (vooral ERAP1) bij de verdere verwerking van proteasoomproducten zodat ze in MHC klasse 1-moleculen passen. Het belangrijkste is dat Goldbergs inspanningen de aanzet gaven tot de ontwikkeling door het bedrijf van de proteasoomremmer Bortezomib/Velcade, die wereldwijd wordt gebruikt voor de behandeling van de veel voorkomende hematologische kanker, multipel myeloom. Inmiddels zijn meer dan 600.000 patiënten behandeld met proteasoomremmers, die hun levensduur hebben verlengd en hun kwaliteit van leven hebben verbeterd.
Een ander gebied waar het Goldberg-lab belangrijke bijdragen heeft geleverd, betreft de cellulaire mechanismen van spieratrofie. Zijn laboratorium identificeerde eerst factoren die de afbraak van spiereiwitten onderdrukken (bijv. insuline) of versterken (bijv. onbruik, kankercachexie), en toonde vervolgens aan dat verschillende soorten spierafbraak optreden door transcriptie van een gemeenschappelijke set van atrofie-gerelateerde genen (atrogenen ) . Ze identificeerden ook de kritische transcriptiefactor die dit atrofieprogramma (FoxO3) veroorzaakte en lichtten de mechanismen toe die het contractiele apparaat van de spieren tijdens atrofie uit elkaar halen.
Opleiding & carrière van Dr. Alfred Goldberg
Goldberg werd geboren in 1942 in Providence, RI en studeerde in 1963 af aan Harvard College Magna Cum Laude in Biochemical Sciences (waar hij zijn ere-onderzoek deed in het laboratorium van James Watson). Daarna bracht hij een jaar door als Churchill Scholar aan de Universiteit van Cambridge, waar hij fysiologie studeerde, voordat hij geneeskunde ging studeren aan Harvard. Na twee jaar stapte hij over naar de Harvard Graduate School en behaalde in 1968 zijn doctoraat in de fysiologie voor studies in het laboratorium van HM Goodman. Daarna trad hij toe tot de faculteit van de Harvard Medical School en klom op tot hoogleraar Fysiologie in 1977 en sinds 1993 hoogleraar Celbiologie. Hij bekleedde ook gasthoogleraren aan de University of California (Berkeley) (1976), het Institut Pasteur (Parijs) (1995) en de Cambridge University (St. Johns College) (2012).
Professionele onderscheidingen van Dr. Alfred Goldberg
- Lid van de American Academy of Arts & Sciences (2005)
- Lid van de National Academy of Medicine (2009)
- Lid van de National Academy of Sciences (2015)
- Fellow van de American Physiological Society (2015)
- Ere Dsc. Graad Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
- Ere Dsc. Diploma Universiteit Maastricht (Nederland) (2011)
- Ere Dsc. Diploma Universiteit van Barcelona (Spanje) (2014)
- Novartis-Drew University Award in Biochemical Science (met T. Maniatis & A. Varshavsky) (1998)
- Knobil-prijs voor medisch onderzoek (Univ Texas School of Medicine, 2007)
- Gabbay Award voor Biotechnologie & Geneeskunde (Brandeis University, 2008)
- Warren Alpert Prize, Harvard Medical School (met J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
- Ernest Beutler-prijs voor basiswetenschappen, American Society of Hematology (2015)
- Passano-prijs voor medisch onderzoek (Johns Hopkins University, 2021)
- Symposium ter ere van Dr. Goldberg’s “baanbrekende bijdragen aan spiermetabolisme”, Cachexia Society (Chicago, 2004)
- Symposium over “Protein Modification and Degradation” ter ere van de 65e verjaardag van Dr. Goldberg, Chinese Academie voor Medische Wetenschappen (Beijing, 2007)
Familie
Sinds 1970 is Prof Goldberg getrouwd met Dr. Joan Helpern Goldberg, een arts (hematoloog). Ze hebben twee kinderen, Aaron Goldberg, een bekende jazzpianist, en Julie B. Goldberg, een software-engineer.
Invloedrijke publicaties van Dr. Alfred Goldberg
- Etlinger JD, Goldberg AL. Een oplosbaar ATP-afhankelijk proteolytisch systeem dat verantwoordelijk is voor de afbraak van abnormale eiwitten in reticulocyten. Proc Natl Acad Sci VS A. 1977 Jan;74(1):54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Centraal PMCID: PMC393195.
- Chung CH, Goldberg AL. Het product van het lon (capR)-gen in Escherichia coli is het ATP-afhankelijke protease, protease La. Proc Natl Acad Sci, US A. 1981 Aug;78(8):4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Centraal PMCID: PMC320299.
- Tanaka K, Waxman L en Goldberg AL. ATP vervult twee verschillende rollen bij eiwitafbraak in reticulocyten, één die ubiquitine vereist en één die onafhankelijk is van ubiquitine. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
- Goff SA en Goldberg AL. De productie van abnormale eiwitten in E. coli stimuleert de transcriptie van lon- en andere heatshock-genen. Cel 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
- Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstratie van twee verschillende proteasen met een hoog molecuulgewicht in reticulocyten van konijnen, waarvan er één ubiquitineconjugaten afbreekt. J Biol Chem. 1987 25 februari;262(6):2451-7. PubMed PMID: 3029081.
- Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli bevat een oplosbaar ATP-afhankelijk protease (Ti) dat verschilt van protease La. Proc Natl Acad Sci, US A. 1987 Aug;84(16):5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Centraal PMCID: PMC298900.
- Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gamma-interferon en expressie van MHC-genen reguleren peptidehydrolyse door proteasomen. Natuur. 16 september 1993;365(6443):264-7. PubMed PMID: 8396732.
- Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al … Goldberg AL. Remmers van het proteasoom blokkeren de afbraak van de meeste celeiwitten en de vorming van peptiden die worden gepresenteerd op MHC klasse I-moleculen. Cel. 9 september 1994;78(5):761-71. PubMed PMID: 8087844.
- Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL en Maniatis T. De ubiquitine-proteasoomroute is vereist voor de verwerking van het NFkB1-precursoreiwit en de activering van NF-kB. cel 1994; 78: 773-785.
- Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Functies van het proteasoom bij antigeenpresentatie. Koude Lente Harb Symp. Quant Biol. 1995;60:479-90. PubMed PMID: 8824421.
- Rock KL, Goldberg AL. Afbraak van celeiwitten en het genereren van MHC klasse I-gepresenteerde peptiden. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
- Goldberg AL. Ontwikkeling van proteasoomremmers als onderzoeksinstrumenten en kankermedicijnen. J Cell Biol. 2012 nov 12;199(4):583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Centraal PMCID: PMC3494858.
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Structuur en functies van de 20S- en 26S-proteasomen. Annu Rev Biochem. 1996;65:801-47. PubMed PMID: 8811196.
- Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Docking van de carboxyltermini van de proteasomale ATPasen in de alfa-ring van het 20S-proteasoom opent de poort voor substraatinvoer. Mol cel. 2007 sep 7;27(5):731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Centraal PMCID: PMC2083707.
- Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP bindt zich in paren aan proteasomale ATPasen met duidelijke functionele effecten, wat een geordende reactiecyclus impliceert. Cel. 2011 februari 18;144(4):526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Centraal PMCID: PMC3063399.
- Mitch WE, Goldberg AL. Mechanismen van spierafbraak. De rol van de ubiquitine-proteasoomroute. N Engl J Med. 1996 dec 19;335(25):1897-905. PubMed PMID: 8948566.
- Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Meerdere soorten skeletspieratrofie omvatten een gemeenschappelijk programma van veranderingen in genexpressie. FASEB J. 2004 jan;18(1):39-51. PubMed PMID: 14718385.
- Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Foxo-transcriptiefactoren induceren de atrofie-gerelateerde ubiquitine-ligase atrogin-1 en veroorzaken skeletspieratrofie. Cel. 30 april 2004;117(3):399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Centraal PMCID: PMC3619734.
- Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Spierverlies bij ziekte: moleculaire mechanismen en veelbelovende therapieën. Nat Rev Drug Discov. 2015 jan;14(1):58-74. PubMed PMID: 25549588.
- Lokireddy, S, Kukushkin, NV, en Goldberg, AL. Door cAMP geïnduceerde fosforylering van het 26S-proteasoom verbetert de functie en de afbraak van verkeerd gevouwen eiwitten. Proc Natl Acad Sci USA. 29 december 2015; 112(52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
- VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Proteasomen worden snel geactiveerd door diverse hormonen en fysiologische toestanden die cAMP verhogen en Rpn6-fosforylering veroorzaken. Proc Natl Acad Sci VS A. 2019. doi:10.1073/pnas.1809254116. PMID: 30782827.
- VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP via PKG activeert 26S-proteasomen en verbetert de afbraak van eiwitten, waaronder eiwitten die neurodegeneratieve ziekten veroorzaken. Proc Natl Acad Sci VS A. 2020;117(25):14220-14230. doi:10.1073/pnas.2003277117. PMID: 32513741.
Discussion about this post