Macitentan is een oraal geneesmiddel dat voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie. Pulmonale arteriële hypertensie is een levensbedreigende aandoening die wordt gekenmerkt door een hoge bloeddruk in de slagaders die de longen van bloed voorzien. Macitentan werd in 2013 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en behoort tot een klasse geneesmiddelen die bekend staan als endotheline receptorantagonisten.
Macitentan-medicatie wordt zowel in Europa als in de Verenigde Staten op de markt gebracht onder de merknaam Opsumit.
Wat is endotheline en hoe beïnvloedt het de longslagaders?
Endotheline-1 (ET-1) is een krachtige vasoconstrictor – een stof die ervoor zorgt dat bloedvaten vernauwen. Endotheline-1 speelt een belangrijke rol in de pathogenese van pulmonale arteriële hypertensie door het bevorderen van:
- Aanhoudende vaatvernauwing
- Proliferatie gladde spiercellen
- Fibrose (littekenvorming van bloedvaten)
- Ontsteking
ET-1 oefent zijn effecten uit door te binden aan twee belangrijke receptorsubtypes op vasculaire cellen:
- Endotheline receptor type A (ETA): Dit receptortype wordt voornamelijk aangetroffen op vasculaire gladde spiercellen, medieert vasoconstrictie en proliferatie.
- Endotheline receptor type B (ETB): Dit receptortype bevindt zich op zowel endotheelcellen als gladde spiercellen. ETB heeft twee functies: op endotheelcellen bevordert het vasodilatatie en ET-1 klaring; op gladde spiercellen draagt het bij aan vasoconstrictie.
Bij mensen met pulmonale arteriële hypertensie zijn de ET-1 niveaus aanzienlijk verhoogd in zowel plasma als longweefsel, wat leidt tot excessieve vasoconstrictie en vasculaire remodellering.
Hoe macitentan interageert met endotheline receptoren
Macitentan is een dubbele endotheelreceptorantagonist met een hoge affiniteit voor zowel ETA- als ETB-receptoren. De farmacologische werking van deze medicatie is echter meer gericht op het blokkeren van de pathogene effecten van endotheline-1 terwijl interferentie met ETB-gemedieerde vasodilatatie en ET-1 klaring geminimaliseerd wordt.
1. Concurrerend antagonisme op ETA- en ETB-receptoren
Macitentan bindt aan ETA- en ETB-receptoren en voorkomt dat ET-1 deze receptoren activeert. Deze actie resulteert in:
- Remming van vasoconstrictie
- Onderdrukking van gladde spierproliferatie
- Vermindering van vasculaire fibrose en ontsteking
Macitentan medicatie heeft een hogere selectiviteit voor ETA receptoren dan ETB receptoren. Daarom kan deze medicatie de schadelijke effecten van ET-1 (gemedieerd door ETA) meer blokkeren dan de gunstige effecten (gemedieerd door endotheliale ETB-receptoren).
2. Trage receptordissociatiekinetiek
Vergeleken met oudere endotheline receptorantagonisten zoals bosentan medicatie, vertoont macitentan een langzame receptordissociatiekinetiek, wat betekent dat het langer gebonden blijft aan de receptor. Dit effect zorgt voor een duurzamere receptorblokkade, resulteert in een consistentere controle van endotheelsignalering en kan leiden tot een betere preventie van vasculaire remodellering.
3. Metaboliet en verlengde activiteit van macitentan
Eenmaal geabsorbeerd ondergaat macitentan metabolisme in de lever via het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) enzymsysteem om een actieve metaboliet te vormen, ACT-132577 genaamd. Deze metaboliet heeft een vergelijkbare endotheelreceptorblokkerende activiteit, heeft een langere halfwaardetijd (ongeveer 48 uur) en draagt aanzienlijk bij aan het algehele farmacologische effect.
Samen zorgen dit geneesmiddel en zijn actieve metaboliet voor langdurig endotheelreceptorantagonisme, waardoor een eenmaal daagse dosering mogelijk is.
Gevolgen van het werkingsmechanisme van macitentan medicatie
De farmacodynamische en farmacokinetische effecten van macitentan leiden tot verschillende voordelen bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie:
1. Verbeterde hemodynamiek
Door vasoconstrictieve en proliferatieve signalering te blokkeren, verlaagt macitentan de pulmonale vasculaire weerstand en verbetert het de rechterventrikelfunctie, wat helpt bij het verlichten van de symptomen en het vertragen van de progressie van de ziekte.
2. De progressie van de ziekte vertragen
Klinische onderzoeken, zoals SERAPHIN, toonden aan dat medicatie met macitentan de morbiditeit en mortaliteit bij mensen met pulmonale arteriële hypertensie aanzienlijk vermindert door de structurele veranderingen in de pulmonale vasculatuur te vertragen.
3. Betere verdraagbaarheid
Deze medicatie is ontworpen om slechts één keer per dag te worden ingenomen, waardoor het voor patiënten gemakkelijker is om het te onthouden en zich aan hun behandelplan te houden. Daarnaast is macitentan veiliger, wat betekent dat deze medicatie minder risico’s of bijwerkingen heeft in vergelijking met andere opties. Deze factoren helpen patiënten om hun behandelingsschema consequenter te volgen, wat leidt tot betere behandelresultaten.
Discussion about this post