Calcitonine is een peptidehormoon dat bestaat uit 32 aminozuren en dat voornamelijk wordt aangemaakt door de parafolliculaire C-cellen (ook wel C-cellen genoemd) van de schildklier. De fysiologische rol ervan bij mensen is relatief beperkt in vergelijking met andere calciumregulerende hormonen, zoals parathyroïd hormoon (PTH) en vitamine D. Calcitonine verlaagt het calciumgehalte in het bloed door de door osteoclasten gemedieerde botresorptie te remmen en de calciumuitscheiding via de nieren te bevorderen.
Bij gezonde volwassenen zijn de serumconcentraties van calcitonine over het algemeen zeer laag:
- Vrouwen: gewoonlijk <5 pg/mL
- Mannen: gewoonlijk <8–10 pg/mL
- Kinderen en pasgeborenen: van nature hoger dan bij volwassenen.
Een aanhoudende verhoging van het calcitoninegehalte is een belangrijke biochemische marker voor verschillende ziekten, met name medullair schildkliercarcinoom (MTC). Ook andere vormen van kanker kunnen echter het calcitoninegehalte verhogen door ectopische hormoonproductie of neuro-endocriene differentiatie.
Hoe kankers het calcitoninegehalte verhogen
Tumoren verhogen het calcitoninegehalte via twee belangrijke mechanismen.
1. Ontstaan uit calcitonineproducerende C-cellen
Sommige tumoren ontstaan rechtstreeks uit C-cellen van de schildklier, die normaal gesproken calcitonine aanmaken.
Voorbeelden hiervan zijn:
- Medullair schildkliercarcinoom
- C-celhyperplasie (premaligne laesie).
Deze tumoren produceren doorgaans extreem hoge concentraties calcitonine.
2. Ectopische calcitonineproductie
Veel neuro-endocriene tumoren verwerven het vermogen om het CALCA-gen tot expressie te brengen, dat normaal gesproken codeert voor calcitonine in C-cellen van de schildklier. Deze tumoren produceren calcitonine ondanks dat ze buiten de schildklier ontstaan.
Voorbeelden hiervan zijn:
- Kleincellige longkanker
- Pulmonale carcinoïde tumoren
- Neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier.
De calcitoninespiegels zijn over het algemeen lager dan bij MTC, maar kunnen soms zeer hoog worden.
Kankers die de calcitoninespiegel verhogen
1. Medullair schildkliercarcinoom (MTC)
Medullair schildkliercarcinoom is de belangrijkste en meest voorkomende maligne oorzaak van een aanzienlijk verhoogd calcitoninegehalte. Het vertegenwoordigt ongeveer 2–5% van alle gevallen van schildklierkanker.
In tegenstelling tot papillair of folliculair schildklierkanker ontstaat MTC uit parafolliculaire C-cellen van de schildklier, die normaal gesproken calcitonine aanmaken.
MTC ontstaat doordat C-cellen een kwaadaardige transformatie ondergaan.
Belangrijke oorzaken zijn onder meer:
- Sporadische mutaties (ongeveer 75%)
- Erfelijke RET-genmutaties (ongeveer 25%)
- Multiple endocriene neoplasie type 2 (MEN2A)
- MEN2B
- Familiair medullair schildkliercarcinoom.
Aangezien elke kwaadaardige cel afkomstig is van een calcitonineproducerende C-cel, blijft de tumor calcitonine produceren.
Naarmate de tumorbelasting toeneemt, stijgt het aantal tumorcellen, wat leidt tot een grotere afscheiding van calcitonine en hogere calcitonineconcentraties in het bloed.
Calcitonine correleert opmerkelijk goed met de totale tumormassa.
Bijna alle klinisch significante gevallen van medullair schildklierkanker (MTC) produceren hoge calcitoninespiegels. Studies tonen aan dat meer dan 95% van de patiënten al vóór het uitvoeren van onderzoeken verhoogde calcitoninespiegels heeft, en dat bijna alle patiënten verhoogde spiegels vertonen na een stimulatietest. In een vergevorderd stadium vertoont ongeveer 98% tot 100% van de gevallen aanzienlijk verhoogde calcitoninespiegels. Vanwege de hoge gevoeligheid wordt calcitonine beschouwd als de meest betrouwbare tumormarker voor het opsporen en volgen van MTC.
Typische serumcalcitonineconcentraties zijn:
| Ziektefase | Calcitoninewaarde |
| Vroeg stadium | 20–100 pg/mL |
| Gelokaliseerde tumor | 100–500 pg/mL |
| Regionale lymfekliermetastasen | 500–2.000 pg/mL |
| Gevorderde gemetastaseerde ziekte | 2.000–20.000+ pg/mL |
Bij sommige patiënten liggen de calcitonineconcentraties hoger dan 50.000 pg/mL.
2. Kleincellige longkanker (SCLC)
Kleincellige longkanker is een zeer agressief neuro-endocrien carcinoom dat zich meestal ontwikkelt bij zware rokers.
Belangrijke oorzaken van deze vorm van kanker zijn onder meer:
- het roken van sigaretten
- TP53-mutaties
- verlies van RB1
- genomische instabiliteit.
Kleincellige longkanker (SCLC) ontstaat uit neuro-endocriene cellen in de longen. Deze kwaadaardige cellen kunnen genen activeren die verantwoordelijk zijn voor de productie van peptidehormonen, waaronder:
- calcitonine
- ACTH
- ADH
- gastrine-afgevend peptide.
Ongeveer 10–30% van de SCLC-patiënten heeft een verhoogd calcitoninegehalte, en slechts een minderheid ontwikkelt aanzienlijk verhoogde waarden.
Bij deze patiënten ligt het meest frequent gerapporteerde bereik van de calcitonineconcentratie tussen 20 en 300 pg/mL; af en toe wordt een bereik van 500–2.000 pg/mL gemeld. Een bereik van meer dan enkele duizenden pg/mL is zeldzaam.
3. Carcinoïde tumoren in de longen
Carcinoïden in de longen zijn goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren die ontstaan uit neuro-endocriene cellen in de bronchiën. Ze worden ingedeeld in typische carcinoïden en atypische carcinoïden.
Pulmonale carcinoïde tumoren ontstaan door proliferatie van neuro-endocriene cellen als gevolg van verworven genetische veranderingen. De meeste tumoren komen sporadisch voor, hoewel een minderheid geassocieerd is met erfelijke syndromen zoals MEN1.
Neuro-endocriene cellen in de bronchiën kunnen peptidehormonen tot expressie brengen. Sommige tumoren activeren de expressie van het calcitoninegen en scheiden calcitonine af.
De afscheiding van calcitonine komt echter zelden voor. Uit gepubliceerde studies blijkt dat slechts 5-15% van de gevallen verhoogde calcitoninespiegels vertoont.
Bij deze patiënten ligt de calcitoninespiegel doorgaans tussen 20 en 300 pg/mL, en soms tussen 500 en 1.500 pg/mL. In zeldzame gevallen overschrijdt het calcitoninegehalte 2.000 pg/mL.
4. Neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier (PanNET’s)
Neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier ontstaan uit de endocriene cellen van de alvleesklier. De meeste van deze tumoren produceren hormonen zoals insuline, glucagon, gastrine of vasoactief intestinaal peptide (VIP), en sommige produceren ook calcitonine.
Deze tumoren zijn het gevolg van verworven mutaties die de celgroeipaden beïnvloeden. Een deel ervan komt voor bij erfelijke aandoeningen zoals MEN1.
Neuro-endocriene tumorcellen kunnen het CALCA-gen op afwijkende wijze tot expressie brengen en calcitonine synthetiseren. Sommige tumoren produceren meerdere peptidehormonen tegelijkertijd.
De productie van calcitonine is echter zeldzaam: ongeveer 5% van de neuro-endocriene tumoren in de alvleesklier produceert klinisch significante hoeveelheden calcitonine. In deze gevallen ligt het calcitoninegehalte doorgaans tussen 50 en 500 pg/mL. Bij sommige uitgezaaide tumoren stijgt het calcitoninegehalte tot 1.000–5.000 pg/mL.
5. Gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren
Deze tumoren ontstaan uit neuro-endocriene cellen in het gehele maag-darmkanaal. Locaties zijn onder meer de maag, de dunne darm, de blindedarm, de dikke darm en het rectum.
In 1–5% van alle gevallen kunnen neuro-endocriene tumoren van het maag-darmkanaal calcitonine produceren. Het calcitoninegehalte ligt doorgaans tussen 20 en 300 pg/ml, soms boven de 1.000 pg/ml.
6. Feochromocytoom
Een feochromocytoom is een neuro-endocriene tumor die ontstaat uit chromaffinecellen in het medullaire deel van de bijnier.
Deze tumoren scheiden doorgaans catecholamines af, maar in zeldzame gevallen produceren sommige tumoren calcitonine.
7. Andere soorten kanker
In zeldzame gevallen is een verhoogd calcitoninegehalte gemeld bij mensen met borstcarcinoom, prostaatcarcinoom, niercelcarcinoom, eierstokcarcinoom, baarmoederhalskanker of neuro-endocriene tumoren van de thymus.
In deze gevallen ligt het calcitoninegehalte doorgaans tussen 20 en 200 pg/ml.
Discussion about this post