Erfelijke nonpolyposis colorectale kanker

Erfelijke nonpolyposis colorectale kanker ​HNPCC), ook wel genoemd Lynch-syndroom, is een autosomaal dominante genetische aandoening die geassocieerd is met een hoog risico op darmkanker en andere kankers, waaronder endometriumkanker (tweede meest voorkomende), eierstok, maag, dunne darm, hepatobiliair kanaal, bovenste urinewegen, hersenen en huid. Het verhoogde risico op deze kankers is te wijten aan erfelijke mutaties die het herstel van DNA-mismatch belemmeren. Het is een soort kankersyndroom.

Symptomen van het Lynch-syndroom

Risico op kanker

Levenslang risico en gemiddelde leeftijd bij diagnose voor aan Lynch syndroom gerelateerde kankers

Naast de soorten kanker die in de bovenstaande grafiek worden gevonden, is het duidelijk dat het Lynch-syndroom ook bijdraagt ​​aan een verhoogd risico op dunne darmkanker, pancreaskanker, urineleider / nierbekkenkanker, galwegkanker, hersenkanker en talgneoplasmata. Een verhoogd risico op prostaatkanker en borstkanker is ook in verband gebracht met het Lynch-syndroom, hoewel deze relatie niet helemaal duidelijk is.

Tweederde van de dikke darmkankers komt voor in het proximale colon en veel voorkomende tekenen en symptomen zijn onder meer bloed in de ontlasting, diarree of obstipatie en onbedoeld gewichtsverlies. De gemiddelde leeftijd van de diagnose colorectale kanker is 44 jaar voor gezinsleden die voldoen aan de Amsterdamse criteria. De gemiddelde leeftijd bij de diagnose van endometriumkanker is ongeveer 46 jaar. Van de vrouwen met HNPCC die zowel colon- als endometriumkanker hebben, heeft ongeveer de helft als eerste endometriumkanker, waardoor endometriumkanker de meest voorkomende schildwachtkanker bij het Lynch-syndroom is. Het meest voorkomende symptoom van endometriumkanker is abnormale vaginale bloeding. In HNPCC is de gemiddelde leeftijd voor diagnose van maagkanker 56 jaar, waarbij intestinaal adenocarcinoom de meest gemelde pathologie is. HNPCC-geassocieerde ovariumkankers hebben een gemiddelde leeftijd bij de diagnose van 42,5 jaar; ongeveer 30% wordt gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 40 jaar.

Er is een significante variatie in het aantal kankergevallen gevonden, afhankelijk van de betrokken mutatie. Tot de leeftijd van 75 jaar waren de risico’s op colorectale kanker, endometriumkanker, eierstokkanker, bovenste gastro-intestinale (maag, twaalfvingerige darm, galwegen of pancreas), urinewegkanker, prostaatkanker en hersentumoren als volgt: voor MLH1-mutaties was het risico was respectievelijk 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% en 1%; voor MSH2-mutaties waren de risico’s respectievelijk 57%, 17%, 10%, 25%, 32% en 5%; voor MSH6-mutaties waren de risico’s respectievelijk 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% en 1%.

Genetica

HNPCC wordt op autosomaal dominante wijze overgeërfd. Het kenmerk van HNPCC is defecte DNA-mismatch-reparatie, die een verhoogde snelheid van enkele nucleotideveranderingen en microsatellietinstabiliteit veroorzaakt, ook bekend als MSI-H (de H is “hoog”). MSI is identificeerbaar in kankermonsters in het pathologielaboratorium. De meeste gevallen resulteren in veranderingen in de lengte van de dinucleotide-herhalingen van de nucleobasen cytosine en adenine (sequentie: CACACACACA…).

De 4 belangrijkste genen die betrokken zijn bij HNPCC coderen normaal gesproken voor eiwitten die dimeren vormen om te functioneren:

1. MLH1-eiwit dimeriseert met PMS2-eiwit om MutLα te vormen, dat de binding coördineert van andere eiwitten die betrokken zijn bij herstel van verkeerde combinaties, zoals DNA-helicase, enkelstrengs-DNA-bindingseiwit (RPA) en DNA-polymerasen.
2. MSH2-eiwit dimeriseert met MSH6-eiwit, dat mismatches identificeert via een glijdend klemmodel, een eiwit voor het scannen op fouten.

De aantasting van een van beide genen voor het eiwitdimeer schaadt de eiwitfunctie. Deze 4 genen zijn betrokken bij foutcorrectie (mismatch-reparatie), dus disfunctie van de genen kan leiden tot het onvermogen om DNA-replicatiefouten op te lossen en HNPCC te veroorzaken. Van HNPCC is bekend dat het geassocieerd is met andere mutaties in genen die betrokken zijn bij het herstelpad van DNA-mismatch:

De meeste mensen met HNPCC erven de aandoening van een ouder. Vanwege onvolledige penetrantie, variabele leeftijd bij de diagnose van kanker, vermindering van het risico op kanker of vroegtijdig overlijden, hebben niet alle mensen met een HNPCC-genmutatie een ouder die kanker had. Sommige mensen ontwikkelen HNPCC de-novo in een nieuwe generatie, zonder het gen te erven. Deze mensen worden vaak pas geïdentificeerd na het ontwikkelen van een vroege darmkanker. Ouders met HNPCC hebben een kans van 50% om de genetische mutatie door te geven aan elk kind. Het is ook belangrijk op te merken dat schadelijke mutaties in een van de MMR-genen alleen niet voldoende zijn om kanker te veroorzaken, maar dat er eerder verdere mutaties in andere tumorsuppressorgenen moeten plaatsvinden.

Diagnose van het Lynch-syndroom

De diagnose Lynch-syndroom wordt toegepast bij mensen met een kiembaan-DNA-mutatie in een van de MMR-genen (MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2) of het EPCAM-gen, geïdentificeerd door genetische tests. Kandidaten voor kiembaangenetisch testen kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van klinische criteria zoals de Amsterdam Clinical Criteria en Bethesda-richtlijnen, of via tumoranalyse door immunohistochemie (IHC) of microsatellietinstabiliteit (MSI) testen. In de VS bevelen professionele verenigingen aan om elke darmkanker te testen op MSI of IHC als screening op het Lynch-syndroom, maar dit wordt niet altijd uitgevoerd vanwege beperkingen in kosten en middelen. Genetische tests zijn in de handel verkrijgbaar en bestaan ​​uit een bloedtest.

Immunohistochemie

Immunohistochemie (IHC) is een methode die kan worden gebruikt om eiwitexpressie van abnormale mismatchreparatie (MMR) te detecteren in tumoren die zijn geassocieerd met het Lynch-syndroom. Hoewel het geen diagnose van een Lynch-syndroom is, kan het een rol spelen bij het identificeren van mensen die een kiembaanonderzoek zouden moeten ondergaan. Twee implementatiemethoden voor IHC-tests omvatten op leeftijd gebaseerde tests en universele tests voor alle mensen. Momenteel is er geen brede overeenstemming over welke screeningsmethode moet worden gebruikt. Op leeftijd gebaseerde testen voor IHC zijn gedeeltelijk gesuggereerd vanwege kosten-batenanalyses, terwijl universele testen voor alle mensen met colorectale kanker ervoor zorgen dat mensen met het Lynch-syndroom niet worden gemist. Om de kosten aan te pakken, proberen onderzoekers MSI of IHC direct te voorspellen aan de hand van de manier waarop de tumor er onder de microscoop uitziet, zonder moleculaire tests uit te voeren.

Instabiliteit van microsatellieten

Mutaties in DNA-mismatch-reparatiesystemen kunnen leiden tot problemen bij het overbrengen van gebieden in het DNA die herhalende patronen van twee of drie nucleotiden (microsatellieten) bevatten, ook wel bekend als microsatellietinstabiliteit (MSI). MSI wordt geïdentificeerd door middel van DNA-extractie uit zowel een tumorweefselmonster als een normaal weefselmonster, gevolgd door PCR-analyse van microsatellietgebieden. MSI-analyse kan worden gebruikt om mensen te identificeren die mogelijk het Lynch-syndroom hebben en hen voor verder onderzoek te sturen.

Classificatie

Drie hoofdgroepen van MSI-H (microsatelliet instabiliteit – MSI) kankers kunnen worden herkend aan de hand van histopathologische criteria:

• rechtszijdige slecht gedifferentieerde kankers
• rechtszijdige mucineuze kankers
• adenocarcinomen op elke locatie met een meetbaar niveau van intra-epitheliale lymfocyt (TIL)

De histopathologische criteria zijn niet gevoelig genoeg om MSI uit histologie te detecteren, maar onderzoekers proberen kunstmatige intelligentie te gebruiken om MSI uit histologie te voorspellen.

Bovendien kan HNPCC worden onderverdeeld in Lynch-syndroom I (familiaire darmkanker) en Lynch-syndroom II (HNPCC geassocieerd met andere kankers van het maagdarmkanaal of voortplantingssysteem).

Preventie

Screening test

Erfelijkheidsadvies en erfelijkheidsonderzoek worden aanbevolen voor gezinnen die voldoen aan de Amsterdamse criteria, bij voorkeur vóór het ontstaan ​​van darmkanker.

Darmkanker

Colonoscopieën worden aanbevolen als een preventieve bewakingsmethode voor personen met het Lynch-syndroom of LS-geassocieerde genen. Specifiek wordt aanbevolen dat colonoscopieën beginnen op de leeftijd van 20-25 jaar voor dragers van MLH1- en MSH2-mutaties en 35 jaar voor dragers van MSH6- en PMS2-mutaties. Colonoscopisch toezicht moet vervolgens worden uitgevoerd met een interval van 1-2 jaar voor patiënten met het Lynch-syndroom.

Endometrium- / eierstokkanker

Een transvaginale echografie met of zonder endometriumbiopsie wordt jaarlijks aanbevolen voor screening op ovarium- en endometriumkanker. Voor vrouwen met het Lynch-syndroom kan een jaarlijkse CA-125-bloedtest worden gebruikt om te screenen op eierstokkanker, maar er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid van deze test bij het verminderen van de mortaliteit.

Andere kankers

Er zijn ook strategieën om andere kankers vroegtijdig op te sporen of de kans op het ontwikkelen ervan te verkleinen die mensen met het Lynch-syndroom met hun arts kunnen bespreken, maar de effectiviteit ervan is niet duidelijk. Deze opties zijn onder meer:

• Bovenste endoscopieën om maag- en dunne darmkanker elke 3-5 jaar te detecteren, op zijn vroegst vanaf de leeftijd van 30 jaar (bij voorkeur in een onderzoeksomgeving)
• Jaarlijks urineonderzoek om blaaskanker op te sporen, op zijn vroegst vanaf 30 jaar (bij voorkeur in een onderzoeksomgeving)
• Jaarlijkse fysieke en neurologische onderzoeken om kanker in het centrale zenuwstelsel (hersenen of ruggenmerg) op te sporen, op zijn vroegst vanaf 25 jaar

Amsterdamse criteria

Hieronder volgen de Amsterdamse criteria voor het identificeren van kandidaten met een hoog risico voor moleculair genetisch testen:

Amsterdam I-criteria (aan alle opsommingstekens moet zijn voldaan):

• Drie of meer familieleden met een bevestigde diagnose van colorectale kanker, van wie er één een eerstegraads familielid (ouder, kind, broer of zus) is van de andere twee
• Twee opeenvolgende getroffen generaties
• Een of meer dikke darmkankers gediagnosticeerd onder de 50 jaar
• Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is uitgesloten

De Amsterdam II-criteria zijn ontwikkeld in 1999 en verbeterden de diagnostische gevoeligheid voor Lynch syndroom door kankers van het endometrium, de dunne darm, de urineleider en het nierbekken op te nemen.

Amsterdam Criteria II (aan alle opsommingstekens moet zijn voldaan):

• Drie of meer familieleden met HNPCC-gerelateerde kankers, van wie er één een eerstegraads familielid is van de andere twee
• Twee opeenvolgende getroffen generaties
• Een of meer van de HNPCC-gerelateerde kankers gediagnosticeerd onder de leeftijd van 50 jaar
• Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is uitgesloten

Chirurgie

Profylactische hysterectomie en salpingo-ovariëctomie (verwijdering van de baarmoeder, eileiders en eierstokken om de ontwikkeling van kanker te voorkomen) kunnen worden uitgevoerd voordat eierstok- of endometriumkanker zich ontwikkelt.

Behandeling van het Lynch-syndroom

Chirurgie blijft de eerste therapie voor HNPCC. Patiënten met het Lynch-syndroom die colorectale kanker ontwikkelen, kunnen worden behandeld met een gedeeltelijke colectomie of een totale colectomie met ileorectale anastomose. Vanwege een verhoogd risico op colorectale kanker na partiële colectomie en een vergelijkbare kwaliteit van leven na beide operaties, kan een totale colectomie een voorkeursbehandeling zijn voor HNPCC, vooral bij jongere patiënten.

Er is een voortdurende controverse over het voordeel van op 5-fluorouracil gebaseerde adjuvante therapieën voor HNPCC-gerelateerde colorectale tumoren, met name die in stadium I en II.

• Anti-PD-1-antilichaamtherapie kan effectief zijn.

Blokkade van controlepunten met anti-PD-1-therapie heeft nu de voorkeur als eerstelijnsbehandeling voor geavanceerde microsatelliet-instabiliteit – hoge colorectale kanker.