Wat is vincristine?

De meeste mensen ervaren enkele bijwerkingen van een behandeling met vincristine. Gewoonlijk veroorzaakt het een verandering in gevoel, haaruitval, constipatie, moeite met lopen en hoofdpijn. Ernstige bijwerkingen zijn onder meer neuropathische pijn, longschade of een laag aantal witte bloedcellen, waardoor het risico op infectie toeneemt. Gebruik tijdens de zwangerschap kan geboorteafwijkingen veroorzaken. Het werkt door te voorkomen dat cellen zich op de juiste manier delen.

Vincristine werd voor het eerst geïsoleerd in 1961. Het staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie. Het is een vinca-alkaloïde die kan worden verkregen uit de maagdenpalm van Madagascar Catharanthus roseus​

Medisch gebruik

Vincristine wordt toegediend via intraveneuze infusie voor gebruik bij verschillende soorten chemotherapiebehandelingen. De belangrijkste toepassingen zijn bij non-Hodgkin-lymfoom als onderdeel van het chemotherapie-regime CHOP, Hodgkin-lymfoom als onderdeel van MOPP, COPP, BEACOPP, of het minder populaire Stanford V-chemotherapie-regime bij acute lymfoblastische leukemie (ALL), en bij de behandeling van nefroblastoom. Het wordt ook gebruikt om remissie te induceren bij ALL met dexamethason en L-Asparaginase, en in combinatie met prednison om leukemie bij kinderen te behandelen. Vincristine wordt af en toe gebruikt als een immunosuppressivum, bijvoorbeeld bij de behandeling van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of chronische idiopathische trombocytopenische purpura (ITP).

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van vincristine zijn door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie, hyponatriëmie, obstipatie en haaruitval.

Door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie kan ernstig zijn en kan een reden zijn om het gebruik van vincristine te verminderen of te vermijden. De symptomen hiervan zijn progressieve en aanhoudende tintelende gevoelloosheid, pijn en overgevoeligheid voor kou, beginnend in de handen en voeten en soms in de armen en benen. Een van de eerste symptomen van perifere neuropathie is klapvoet: een persoon met een familiegeschiedenis van klapvoet en / of de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) dient het gebruik van vincristine te vermijden. Een onderzoek uit 2021 heeft gesuggereerd dat Anakinra de neuropathie kan verminderen.

Het per ongeluk injecteren van vinca-alkaloïden in het wervelkanaal (intrathecale toediening) is zeer gevaarlijk, met een sterftecijfer van bijna 100 procent. De medische literatuur documenteert gevallen van oplopende verlamming als gevolg van massale encefalopathie en demyelinisatie van de ruggenmergzenuw, vergezeld van hardnekkige pijn, die bijna uniform tot de dood leidt. Verschillende patiënten hebben het overleefd na agressief en onmiddellijk ingrijpen. Reddingsbehandelingen bestaan ​​uit het uitspoelen van het hersenvocht en het toedienen van beschermende medicijnen. Kinderen kunnen het beter doen na dit letsel. Eén kind, dat op het moment van de injectie agressief werd behandeld, herstelde bijna volledig met slechts milde neurologische gebreken. Een aanzienlijke reeks van onbedoelde intrathecale toediening van vincristine vond plaats in China in 2007, toen bleek dat partijen cytarabine en methotrexaat (beide vaak intrathecaal gebruikt) vervaardigd door het bedrijf Shanghai Hualian besmet bleken te zijn met vincristine.

Overmatig gebruik van vincristine kan ook leiden tot geneesmiddelresistentie door overexpressie van de p-glycoproteïnepomp (Pgp). Er is een poging om weerstand te overwinnen door derivaten en substituenten aan het vincristinemolecuul toe te voegen.

Werkingsmechanisme

Vincristine werkt gedeeltelijk door zich te binden aan het tubuline-eiwit, waardoor de tubuline-dimeren niet meer polymeriseren om microtubuli te vormen, waardoor de cel zijn chromosomen niet kan scheiden tijdens de metafase. De cel ondergaat dan apoptose. Het vincristinemolecuul remt de productie en rijping van leukocyten. Een nadeel van Vincristine is echter dat het niet alleen de deling van kankercellen beïnvloedt. Het beïnvloedt alle snel delende celtypen, waardoor het nodig is voor de zeer specifieke toediening van het medicijn.

Farmacologie

De natuurlijke extractie van vincristine uit Catharanthus roseus wordt geproduceerd met een opbrengstpercentage van minder dan 0,0003%. Om deze reden worden alternatieve methoden gebruikt om synthetische vincristine te produceren. Vincristine wordt gemaakt door de semi-synthese koppeling van indool-alkaloïden vindoline en catharanthine in de vinca-plant. Het kan nu ook worden gesynthetiseerd via een stereocontroleerde totale synthesetechniek die de juiste stereochemie op C18 ′ en C2 ′ behoudt. De absolute stereochemie bij deze koolstofatomen is verantwoordelijk voor de antikankeractiviteit van vincristine.

De liposoominkapseling van vincristine verhoogt de werkzaamheid van het vincristinegeneesmiddel en vermindert tegelijkertijd de daarmee geassocieerde neurotoxiciteit. Liposoominkapseling verhoogt de plasmaconcentratie van vincristine en de levensduur van de bloedsomloop in het lichaam, en zorgt ervoor dat het medicijn gemakkelijker de cellen kan binnendringen.

Geschiedenis

Na eeuwenlang als een volksremedie te zijn gebruikt, toonden studies in de jaren vijftig aan dat de roze maagdenpalm Catharanthus roseus bevat meer dan 120 alkaloïden, waarvan vele biologisch actief zijn, de twee belangrijkste zijn vincristine en vinblastine. Hoewel de eerste onderzoeken naar het gebruik ervan bij diabetes mellitus teleurstellend waren, leidde de ontdekking dat het myelosuppressie veroorzaakte (verminderde activiteit van het beenmerg) tot het onderzoek ervan bij muizen met leukemie, waarvan de levensduur werd verlengd door het gebruik van een vincapreparaat. Behandeling van de gemalen plant met Skelly-B ontvettingsmiddel en een zuur benzeenextract leidde tot een fractie die “fractie A” werd genoemd. Deze fractie werd verder behandeld met aluminiumoxide, chromatografie, trichloormethaan, benz-dichloormethaan en scheiding door middel van pH om vincristine op te leveren.

Vincristine werd in juli 1963 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) onder de handelsnaam Oncovin en werd op de markt gebracht door Eli Lilly Company. Het medicijn werd aanvankelijk ontdekt door een team van Lilly Research Laboratories, waar werd aangetoond dat vincristine kunstmatig geïnduceerde leukemie bij muizen genas. Vincristine veroorzaakte ook remissie van acute leukemieën in de kindertijd.

Voor de productie van vincristine was een ton gedroogde maagdenpalmblaadjes nodig om een ​​ons vincristine te produceren. Maagdenpalm werd gekweekt op een boerderij in Texas.

Controverse

Farmaceutische bioprospectie

De oorsprong van Vincristine wordt besproken als een voorbeeld van farmaceutische bioprospectie op het gebied van etnobotanie en etnomedicine. Sommigen beschouwen de catharanthus roseus plant waarvan vincristine is afgeleid, en de volksremedies ervan om endemisch te zijn voor Madagaskar, en dat Madagascar geen royalty’s kreeg voor de verkoop van vincristine. Echter, catharanthus roseus heeft een gedocumenteerde geschiedenis in volksgeneeskundige behandelingen op andere locaties. In 1963 erkenden Lilly-onderzoekers dat de plant in Brazilië werd gebruikt om bloeding, scheurbuik, tandpijn en chronische wonden te behandelen; in Brits West-Indië om diabetische ulcera te behandelen; en in de Filippijnen en Zuid-Afrika als een oraal hypoglycemisch middel – maar niet als een behandeling voor kanker.

Catharanthus roseus is een kosmopolitische soort sinds vóór de industriële revolutie en het gebruik van de plant in volksremedies suggereerde algemene bioactiviteit voor de behandeling van diabetes, niet voor kanker. In het midden van de achttiende eeuw registreerde botanicus Judith Sumner de komst van catharanthus rozen in Chelsea Physic Garden in Londen van de Jardin des plantes in Parijs. Het is onduidelijk hoe de plant voor het eerst in Parijs arriveerde en de details van haar oorsprong in Madagaskar, afgezien van berichten over het transport vanuit Madagaskar door vroege Europese ontdekkingsreizigers. Vincristine werd aanvankelijk gedistribueerd tegen kostprijs om de toegankelijkheid te vergroten, maar schakelde later over op een model met winstoogmerk om de kosten van productie en ontwikkeling terug te verdienen. Volgens Michael Brown is vincristine misschien geen mooi voorbeeld van farmaceutische bioprospectie, maar het laat zien hoe geneesmiddelen met een geschiedenis van gebruik in de volksgeneeskunde claims hebben op intellectueel eigendom die moeilijk te ontwarren zijn.

Aangezien ethonobotanische studies en farmaceutische bioprospectie afhangen van traditionele kennis van inheemse gemeenschappen, roept het proces van het verkrijgen van botanische en biologische kennis vragen op over de juiste vertegenwoordiging van de inheemse en lokale kennis.