Is borstkanker erfelijk? Voor wie is genetisch onderzoek bedoeld?

Borstkanker is wereldwijd de meest gediagnosticeerde vorm van kanker bij vrouwen. Een veelgestelde vraag is of borstkanker „erfelijk“ is. Het korte antwoord is: ja en nee. Hoewel alle vormen van kanker in wezen worden veroorzaakt door genetische veranderingen in cellen, wordt slechts ongeveer 5–10% van de gevallen van borstkanker veroorzaakt door erfelijke genmutaties. De overige 90–95% van de gevallen ontstaat door verworven (somatische) mutaties die zich gedurende het leven hebben opgestapeld als gevolg van omgevings-, hormonale en levensstijlfactoren.

Dit artikel legt de rol van genetica bij borstkanker uit, presenteert belangrijke gegevens en biedt richtlijnen voor genetische tests en risicobeheer.

Wat betekent ‘genetisch’?

Wanneer mensen vragen: ‘Is borstkanker genetisch?’, bedoelen ze meestal een van de volgende twee dingen:

1. Erfelijk: Is er een abnormale genmutatie doorgegeven door een ouder?
2. Somatisch/verworven: Zijn er tijdens het leven van een persoon mutaties ontstaan in borstcellen?

Het antwoord is: beide zijn waar, maar in zeer verschillende verhoudingen. Inzicht in dit onderscheid is cruciaal voor risicobeoordeling, preventie en behandelingsbeslissingen.

Alle vormen van kanker ontstaan door genetische mutaties — veranderingen in de DNA-sequentie van cellen. Erfelijke borstkanker verwijst echter specifiek naar mutaties die vanaf de geboorte in elke cel van het lichaam aanwezig zijn en aan nakomelingen kunnen worden doorgegeven.

Wereldwijde statistieken

Borstkanker vormt wereldwijd een grote belasting voor de volksgezondheid:

Verhouding tussen erfelijke borstkanker en sporadische borstkanker

Opmerking: Bij ‘familiaire’ gevallen kunnen er onbekende genetische of gedeelde omgevingsfactoren meespelen.

De erfelijke component: Belangrijke genen

1. BRCA1 en BRCA2 – de bekendste borstkankergenen

De BRCA1- (borstkankergen 1) en BRCA2-genen werden respectievelijk in 1994 en 1995 geïdentificeerd. Dit zijn tumorsuppressorgenen — normaal gesproken helpen ze bij het herstel van beschadigd DNA. Wanneer één kopie van het gen gemuteerd is (erfelijk), verliest de cel een bescherming tegen ongecontroleerde groei.

Cumulatief risico op borstkanker naar leeftijd — dragers van het BRCA1/2-gen versus algemene bevolking

(Aangepaste gegevens van Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; NCI SEER-gegevens)

2. Andere genen met een hoog en matig risico

Naast BRCA1/2 zijn er verschillende andere genen die een verhoogd risico met zich meebrengen:

Bijdrage van bekende genen aan erfelijke borstkanker

(Aangepaste gegevens uit Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)

Hoe wordt erfelijke borstkanker overgeërfd?

De meeste erfelijke borstkanker volgt een autosomaal dominant overervingspatroon, wat betekent dat:

• Een mutatie in één kopie van het gen voldoende is om het risico aanzienlijk te verhogen
• Elk kind van een gen-drager heeft een kans van 50% om de mutatie te erven
• Mutaties kunnen van beide ouders (vader of moeder) worden geërfd
• Mannen die BRCA2-mutaties dragen, hebben een verhoogd risico op borstkanker (~6–8% gedurende hun leven) en prostaatkanker.

Autosomaal dominant overervingspatroon

B = gemuteerd allel (dominant, risicoverhogend); b = normaal allel

De sporadische component: niet-erfelijke oorzaken

De overgrote meerderheid van alle gevallen van borstkanker (90–95%) is sporadisch, wat betekent dat de ziekte zich ontwikkelt zonder een erfelijke genmutatie; in plaats daarvan hopen zich gedurende iemands leven kankerverwekkende DNA-veranderingen op in de borstcellen.

Elke celdeling brengt een klein risico op replicatiefouten met zich mee, geschat op ongeveer 0,64 mutaties per deling, en in de loop van tientallen jaren kunnen deze fouten genen treffen die de celgroei, overleving en genomische stabiliteit regelen. Het meest gemuteerde gen bij sporadische borstkanker is PIK3CA, dat in ~35–40% van de gevallen is veranderd, waardoor een signaalroute wordt gehyperactiveerd die de overleving en proliferatie van cellen bevordert. TP53 – een cruciale bewaker van de DNA-integriteit – is in ongeveer 30–35% van de gevallen verstoord en komt vooral veel voor bij het meest agressieve tumorsubtype.

Naast somatische mutaties beïnvloeden tal van externe en hormonale factoren het risico dat deze mutaties ontstaan en zich vastzetten. Leeftijd is de sterkste risicofactor: een vrouw boven de 60 loopt ongeveer 8–10 keer zoveel risico op borstkanker als een vrouw onder de 40, wat de enorme opeenstapeling van cellulaire schade in de loop van de tijd weerspiegelt. Blootstelling aan hormonen verhoogt het risico aanzienlijk: gecombineerde hormoonvervangende therapie verhoogt het risico met een factor 1,2–1,8, langdurige oestrogeenstimulatie vanaf de vroege menarche of late menopauze voegt nog meer risico toe, en omgekeerd bieden een vroege eerste zwangerschap en borstvoeding een bescheiden bescherming. Alcoholgebruik, obesitas na de menopauze, hoge mammografische borstdichtheid (~2× risico), bestraling van de borstkas (2–4× risico) en een zittende levensstijl verhogen elk afzonderlijk het risico.

Cruciaal is dat genetische aanleg en omgevingsfactoren niet geïsoleerd werken – ze staan in wisselwerking met elkaar, wat betekent dat zelfs dragers van genvarianten met een matig risico hun levenslange risico aanzienlijk kunnen verhogen door beïnvloedbare levensstijlfactoren.

Genetische tests: wie moet zich laten testen?

Genetische counseling en testen worden aanbevolen voor personen die:

• Borstkanker hebben die is gediagnosticeerd op een leeftijd van ≤50 jaar
• Triple-negatieve borstkanker hebben, ongeacht de leeftijd
• Twee primaire borstkankers hebben (bilateraal of twee afzonderlijke primaire tumoren)
• Borstkanker bij mannen
• Eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker op elke leeftijd
• Eers- of tweedegraads familielid met een bekende BRCA1/2- of andere pathogene variant
• Ashkenazisch-joodse afkomst + borstkanker, eierstokkanker of alvleesklierkanker bij uzelf of een familielid
• Drie of meer naaste familieleden met borstkanker en/of aanverwante kankers.

Soorten tests

Wat betekenen de testresultaten?

Dragers van mutaties met een hoog risico worden doorgaans eerst behandeld met verscherpt toezicht, waaronder regelmatige MRI, mammografie en monitoring op eierstokkanker vanaf de vroege volwassenheid.

Niet-chirurgische risicoreductie is mogelijk door middel van medicatie, waarbij tamoxifen het risico op borstkanker bij premenopauzale vrouwen verlaagt en aromataseremmers zorgen voor een nog grotere reductie bij postmenopauzale vrouwen.

Profylactische chirurgie biedt de meest significante bescherming: een borstamputatie vermindert het risico op borstkanker met wel 95% en het verwijderen van de eierstokken en eileiders verlaagt zowel het risico op eierstokkanker als op borstkanker.

De keuze van de strategie hangt af van het individuele risico, de levensplannen en de persoonlijke keuze, en moet worden gemaakt in overleg met een multidisciplinair medisch team.

Samenvatting

Borstkanker is in de breedste zin van het woord genetisch bepaald – alle gevallen worden uiteindelijk veroorzaakt door mutaties in genen die de celgroei en het DNA-herstel regelen. Maar slechts ongeveer 5–10% van alle gevallen is erfelijk, wat betekent dat de ziekte wordt veroorzaakt door een overgeërfde kiembaanmutatie, zoals mutaties in de BRCA1-, BRCA2-, PALB2- of CHEK2-genen. De overige 90–95% is het gevolg van somatische mutaties die zich gedurende het leven hebben opgestapeld onder invloed van leeftijd, hormonen en levensstijl. Naast enkele genen met een hoog risico dragen honderden veelvoorkomende genetische varianten met een lage penetrantie cumulatief bij aan het risico van een individu.

Voor personen met een suggestieve persoonlijke of familiegeschiedenis kan genetisch onderzoek bruikbare mutaties identificeren en een reeks risicobeperkende strategieën ontsluiten, van verscherpt toezicht en chemopreventie tot risicobeperkende chirurgie, die de uitkomsten drastisch kunnen veranderen. Uiteindelijk wordt het risico op borstkanker bepaald door het samenspel van erfelijke genetica, verworven mutaties en omgevingsfactoren.

Referentiedocumenten

1. Kuchenbaecker KB et al. (2017). Risico’s op borst-, eierstok- en contralaterale borstkanker voor dragers van BRCA1- en BRCA2-mutaties. JAMA, 317(23):2402–2416.
2. Antoniou A et al. (2003). Gemiddelde risico’s op borst- en eierstokkanker geassocieerd met BRCA1- of BRCA2-mutaties gedetecteerd in casusreeksen die niet op familiegeschiedenis zijn geselecteerd. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
3. Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Het belang van BRCA1- en BRCA2-genmutaties bij de ontwikkeling van borstkanker. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
4. Slavin TP et al. (2017). De rol van erfelijke kankerrisicogenen in een populatiegebaseerd onderzoek naar borstkanker. JCO Precision Oncology.
5. Michailidou K et al. (2017). Associatieanalyse identificeert 65 nieuwe loci voor het risico op borstkanker. Nature, 551:92–94.
6. American Cancer Society. (2024). Breast Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta: ACS.
7. National Cancer Institute SEER Database. (2023). Kankerstatistieken: Borstkanker bij vrouwen.
8. Wereldgezondheidsorganisatie. (2022). Informatieblad over borstkanker.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. (2024). Genetische/familiaire risicobeoordeling: borst-, eierstok- en alvleesklierkanker. Versie 3.2024.
10. Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Fase II-onderzoek naar olaparib voor gemetastaseerde borstkanker en mutaties in genen die verband houden met homologe recombinatie. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.