Methotrexaat is een al lang bestaand medicijn dat artsen om twee zeer verschillende redenen gebruiken. Bij hoge doses gebruiken artsen methotrexaat voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker. Bij lage wekelijkse doses die worden gebruikt voor ontstekingsziekten, werkt methotrexaat als een ziekteveranderend antireumatisch geneesmiddel en als een behandeling voor psoriasis en sommige andere immuunstoornissen. In de praktijk houdt methotrexaat gewrichtszwelling en huidziekten vaak beter onder controle dan oudere alternatieve medicijnen, en daarom beginnen veel specialisten nog steeds eerst met dit middel.
Methotrexaatmedicatie wordt ook verkocht onder handelsnamen zoals Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex of Trexall.
Werkingsmechanisme van methotrexaatmedicatie
Methotrexaat is een foliumzuurantagonist. Nadat u het medicijn heeft ingenomen, zet uw lichaam een deel van het methotrexaat om in langlevende polyglutamaatvormen in de cellen. Deze vormen remmen enzymen in de foliumzuurroute, met name dihydrofoliumzuurreductase en andere stappen die belangrijk zijn voor de aanmaak van nucleotiden en methyleringscofactoren. Bij de lage wekelijkse doses die worden gebruikt voor ontstekingsziekten, verhoogt methotrexaat ook lokale ontstekingsremmende signalen (bijvoorbeeld adenosine) en vermindert het de proliferatie van immuuncellen en de productie van ontstekingsmediatoren. Deze gecombineerde effecten verminderen ontstekingen en vertragen weefselbeschadiging.
Bijwerkingen van methotrexaat
De belangrijkste groepen bijwerkingen van methotrexaat zijn:
- Maag- en darmproblemen: misselijkheid, braken, diarree, aften, stomatitis.
- Leverbijwerkingen: verhoogde leverenzymen, langdurig risico op fibrose of cirrose (zeldzaam bij goede controle).
- Bloed (beenmerg): laag aantal witte bloedcellen, laag aantal bloedplaatjes, bloedarmoede, zelden pancytopenie.
- Longen: acute of subacute interstitiële pneumonitis en andere longreacties.
- Infectierisico: grotere vatbaarheid voor ernstige bacteriële, schimmel- en virusinfecties.
- Huid en haar: dunner wordend haar, huiduitslag, lichtgevoeligheid; zeldzame ernstige huidreacties.
- Effecten op de voortplanting en geboorteafwijkingen: embryo-foetale toxiciteit en verminderde vruchtbaarheid.
- Effecten op de nieren: verminderde nierfunctie en, zelden, acuut nierfalen (bij hoge doses).
- Effecten op het zenuwstelsel: zeldzame neurotoxiciteit (vooral bij hoge of intrathecale doses).
- Andere bijwerkingen: vermoeidheid, hoofdpijn en secundaire maligniteiten (zeldzaam).
Vervolgens zullen we de bijwerkingen toelichten en u uitleggen hoe u deze kunt vermijden of verminderen.
1. Gastro-intestinale toxiciteit: misselijkheid, braken, diarree, aften
Methotrexaat verstoort de snel delende cellen in het slijmvlies van de darmen en mond, omdat deze cellen afhankelijk zijn van foliumzuur voor normaal herstel en vernieuwing. Foliumzuurtekort en lokale mucosale toxiciteit veroorzaken aften en misselijkheid.
Bij mensen die eenmaal per week een lage dosis nemen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen, treden bij ongeveer 10% misselijkheid, braken en stomatitis op. Mucocutane symptomen (mondzweren, huiduitslag) komen vaker voor (tot 30%).
Hoe dit risico te verminderen:
- Neem foliumzuur of folinezuur in zoals voorgeschreven door uw arts. Meerdere onderzoeken en systematische reviews tonen aan dat suppletie met foliumzuur gastro-intestinale en mucosale bijwerkingen vermindert zonder de effectiviteit van de behandeling te verminderen. De gebruikelijke dosering is 1 mg per dag of een enkele dosis van 5 mg per week op een andere dag dan methotrexaat; volg de instructies van uw specialist.
- Gebruik parenterale (injectie) methotrexaat als de orale bijwerkingen aanhouden; injecties veroorzaken vaak minder misselijkheid.
- Vraag uw arts naar maatregelen tegen misselijkheid en mondverzorging (mondspoelingen met zout en bakpoeder, plaatselijke gels).
- Neem methotrexaat nooit dagelijks in, tenzij een specialist dit voorschrijft; dagelijkse dosering per ongeluk veroorzaakt ernstige toxiciteit. Op het productetiket wordt sterk gewaarschuwd voor fatale doseringsfouten.
2. Levertoxiciteit: verhoogde transaminasewaarden, fibrose (op lange termijn)
Methotrexaat vermindert de foliumzuurvoorraad in de lever en kan mitochondriale en metabolische veranderingen veroorzaken die de levercellen belasten. Herhaalde verhogingen van transaminasen weerspiegelen die hepatocellulaire stress; bij zeer grote cumulatieve blootstelling aan methotrexaat of bijkomende risicofactoren kan fibrose ontstaan.
Meta-analyses van klinische studies en observationele gegevens tonen aan dat afwijkingen in leverenzymen vaak voorkomen. De incidentie van leverbijwerkingen ligt rond de 11% bij gebruikers van methotrexaat. Ernstige bijwerkingen op lange termijn, zoals cirrose, zijn zeldzaam.
Hoe dit risico te verminderen:
- Vermijd alcohol; alcohol verhoogt het risico op leverschade aanzienlijk.
- Laat uw leverfunctie testen en laat deze vervolgens regelmatig controleren (de frequentie hangt af van de richtlijnen en uw andere risicofactoren). Als de transaminasen herhaaldelijk stijgen, kan uw arts de dosering stoppen of verlagen en andere oorzaken voor de leverproblemen onderzoeken.
- Neem de voorgeschreven foliumzuursupplementen; studies tonen aan dat foliumzuur de bijwerkingen op de lever vermindert.
- Als u chronische virale hepatitis, leververvetting, overmatig alcoholgebruik of een andere leveraandoening heeft, bespreek dan alternatieve medicijnen – uw arts kan een ander medicijn kiezen.
- Gebruik de laagste effectieve dosis en overweeg parenterale toediening als de problemen aanhouden.
3. Beenmergsuppressie: laag aantal witte bloedcellen, bloedarmoede, laag aantal bloedplaatjes, zeldzame pancytopenie
Methotrexaat remt de DNA-synthese in voorlopercellen van het beenmerg en in andere snel delende cellen; foliumzuurtekort versterkt dit effect.
Klinisch significante pancytopenie is zeldzaam, maar komt wel voor. Uit beoordelingen blijkt dat bij ongeveer 1-2% van de mensen die methotrexaat gebruiken voor de behandeling van reumatoïde artritis, sprake is van klinisch significante beenmergsuppressie. Het risico neemt toe bij hogere doseringen, nierinsufficiëntie, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen en doseringsfouten.
Hoe dit risico te verminderen:
- Voer routinematig volledige bloedbeeldonderzoeken uit.
- Neem foliumzuursupplementen; foliumzuurvervanging vermindert hematologische toxiciteit.
- Vermijd interactieve geneesmiddelen die het methotrexaatgehalte verhogen (bepaalde niet-steroïde ontstekingsremmers kunnen bijvoorbeeld bij hoge doses de renale klaring verminderen).
- Pas de dosering aan voor mensen met een verminderde nierfunctie; vermijd het gebruik van methotrexaat als uw nierfunctie ernstig verminderd is.
- Neem onmiddellijk contact op met uw arts voor bloedonderzoek als u koorts, mondzweren, ernstige blauwe plekken of bloedingen krijgt.
4. Longtoxiciteit: acute of subacute interstitiële pneumonitis
Deze bijwerking komt zelden voor. Typische symptomen zijn droge hoest, kortademigheid en koorts.
Vertel uw arts of u een longaandoening heeft gehad voordat u met het medicijn begint.
Als u last krijgt van hoesten, kortademigheid of koorts, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Als artsen vermoeden dat er sprake is van methotrexaatgerelateerde pneumonitis, zullen ze het medicijn stoppen en vaak behandelen met corticosteroïden.
Stoppen met roken vermindert het algehele risico voor de longen.
Uw arts zal de risico’s afwegen als u al een interstitiële longziekte heeft en kan kiezen voor alternatieve behandelingen.
5. Verhoogd risico op infecties
Methotrexaat onderdrukt het immuunsysteem. Deze onderdrukking vermindert schadelijke ontstekingen, maar vermindert ook uw vermogen om bepaalde infecties te bestrijden en kan reactivering van latente infecties zoals hepatitis B of tuberculose mogelijk maken.
Er zijn ernstige en opportunistische infecties gemeld en op het productetiket wordt gewaarschuwd voor levensbedreigende infecties. Het risico hangt af van de dosis, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (bijvoorbeeld combinatie met biologische middelen verhoogt het infectierisico) en uw andere gezondheidsproblemen.
Hoe u dit risico kunt verminderen:
- Laat u screenen op latente tuberculose en chronische virale hepatitis voordat u begint met het gebruik van methotrexaat.
- Zorg ervoor dat uw vaccinaties up-to-date zijn; vermijd levende vaccins terwijl u methotrexaat gebruikt.
- Meld koorts, aanhoudende hoest of andere tekenen van infectie onmiddellijk.
6. Effecten op de voortplanting en teratogeniteit
Omdat methotrexaat de foliumzuurafhankelijke routes blokkeert die nodig zijn voor DNA-synthese en embryonale ontwikkeling, is het teratogeen en kan het miskramen en aangeboren afwijkingen veroorzaken.
Methotrexaat veroorzaakt embryo-foetale toxiciteit wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend; daarom is dit medicijn gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap voor niet-kankerziekten. Professionele begeleiding adviseert mannen en vrouwen om te stoppen met het gebruik van methotrexaat voordat ze proberen zwanger te worden – gewoonlijk ten minste drie maanden voor mannen en ten minste één ovulatiecyclus (vaak worden drie maanden aanbevolen) voor vrouwen.
Als u zwanger bent, een zwangerschap plant of borstvoeding geeft, gebruik dan geen methotrexaat voor niet-kankergerelateerde aandoeningen. Gebruik effectieve anticonceptie tijdens het gebruik van het medicijn en totdat uw specialist aangeeft dat het veilig is om te stoppen.
Als u zwanger wordt terwijl u methotrexaat gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
7. Effecten op de nieren
De nieren scheiden methotrexaat uit. Een verminderde renale klaring of geneesmiddelen die de renale klaring verminderen, kunnen de concentratie van methotrexaat verhogen en de toxiciteit vergroten.
Ernstige niertoxiciteit en zeldzame onomkeerbare nierinsufficiëntie komen vooral voor bij hoge doseringen die worden gebruikt in de oncologie, maar zelfs een lage dosering kan nierproblemen veroorzaken als er andere risico’s bestaan of als er doseringsfouten worden gemaakt. Op de productetiketten wordt gewaarschuwd voor niercontrole.
8. Bijwerkingen op huid en haar, zeldzame ernstige huidreacties en secundaire maligniteiten
Effecten op snel delende huidcellen veroorzaken haaruitval en huiduitslag. In zeldzame gevallen wordt een veranderde immuunbewaking in verband gebracht met lymfoproliferatieve aandoeningen. Zeer zeldzame ernstige huidreacties kunnen levensbedreigend zijn.
Haaruitval en milde huiduitslag komen vaak voor. Ernstige reacties zoals het Stevens-Johnson-syndroom zijn zeer zeldzaam. Productinformatie vermeldt gevallen van secundaire maligniteiten, maar het risico bij goed gecontroleerde reumapatiënten is laag.
Hoe dit risico te verminderen:
- Gebruik zonbescherming; methotrexaat kan de gevoeligheid voor zonlicht verhogen.
- Meld nieuwe of ernstige huiduitslag onmiddellijk.
- Als uw specialist andere immuunmodulerende geneesmiddelen voorschrijft, bespreek dan indien nodig langdurige kankercontrole.
Wie mag methotrexaat niet gebruiken? Wat zijn alternatieve medicijnen?
U mag methotrexaat niet gebruiken in een van de volgende gevallen, tenzij een specialist zeer duidelijke redenen geeft en nauwlettend toezicht houdt:
- U bent zwanger of geeft borstvoeding, of u bent van plan in de nabije toekomst zwanger te worden.
- U heeft een ernstige leveraandoening, actieve virale hepatitis of u drinkt veel alcohol.
- U heeft ernstige nierinsufficiëntie (uw arts zal methotrexaat vaak vermijden wanneer uw glomerulaire filtratiesnelheid onder een bepaalde drempelwaarde ligt).
- U heeft ernstige reeds bestaande bloedafwijkingen of ongecontroleerde beenmergsuppressie.
- U heeft een actieve, ernstige infectie of laboratoriumbewijs van immunodeficiëntie.
- U heeft een bekende overgevoeligheid voor methotrexaat.
Als methotrexaat niet geschikt is voor u, kan uw arts alternatieve geneesmiddelen met u bespreken, afhankelijk van de te behandelen ziekte en uw individuele risico’s:
- Voor inflammatoire artritis (bijvoorbeeld reumatoïde artritis): overweeg sulfasalazine of hydroxychloroquine (beide geneesmiddelen worden vaak gebruikt wanneer een zwangerschap wordt gepland), of leflunomide als een andere orale optie (maar leflunomide heeft ook risico’s voor de lever en zwangerschap). Biologische ziekteveranderende middelen (bijvoorbeeld tumornecrosefactorremmers zoals etanercept of adalimumab, of andere biologische middelen zoals abatacept, rituximab of tocilizumab) zijn effectieve alternatieve medicijnen wanneer orale medicijnen niet geschikt of niet effectief zijn; uw arts zal de risico’s op infecties en kanker bij deze opties in overweging nemen.
- Voor psoriasis: opties zijn onder meer lokale behandelingen, fototherapie, ciclosporine, biologische middelen of acitretine, afhankelijk van de ernst en zwangerschapsplannen.
- Voor mensen met een leveraandoening of alcoholgebruik: uw arts zal meestal methotrexaat vermijden en alternatieve medicijnen kiezen die niet hetzelfde leverrisico met zich meebrengen.
Bespreek alternatieve medicijnen altijd met uw specialist; deze zal een keuze maken op basis van de ernst van uw ziekte, zwangerschapsplannen, infectierisico en andere gezondheidsomstandigheden.
Discussion about this post