Mutatie helpt het coronavirus om antilichamen te ontwijken

Hoewel het COVID-19-virus relatief langzaam evolueert, hebben enkele recente mutaties een aanzienlijke impact gehad. Verschillende van deze mutaties bevinden zich in het receptorbindende domein in het spike-eiwit van het virus – het deel waardoor het virus zich aan menselijke cellen kan binden. Een internationaal onderzoeksteam heeft een van de mutaties bestudeerd en ontdekte dat het in laboratoriumtests het virus toestaat delen van het immuunsysteem te ontwijken, terwijl de besmettelijkheid van eerdere stammen behouden blijft. Hoewel het zorgwekkend is, is er geen bewijs dat de mutatie het virus in staat stelt volledig aan de controle door het immuunsysteem te ontsnappen. Het betekent echter dat bij toekomstige therapieën rekening moet worden gehouden met de verhoogde kans op resistentie.

Een internationaal team van onderzoekers heeft het effect en de moleculaire mechanismen van een aminozuurverandering in het SARS-CoV-2 Spike-eiwit N439K gekarakteriseerd. Virussen met deze mutatie komen zowel veel voor als verspreiden zich snel over de hele wereld. De peer-reviewed versie van de studie verschijnt 28 januari in het tijdschrift Cel.

Onderzoekers ontdekten dat virussen die deze mutatie dragen vergelijkbaar zijn met het wild-type virus wat betreft hun virulentie en verspreidingsvermogen, maar sterker kunnen binden aan de humane angiotensineconversie-enzym 2 (ACE2) -receptor. Belangrijk is dat onderzoekers aantonen dat deze mutatie resistentie verleent tegen de serumantilichamen van sommige individuen en tegen veel neutraliserende monoklonale antilichamen, waaronder een die deel uitmaakt van een behandeling die is goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

“Dit betekent dat het virus vele manieren heeft om het immunodominante domein te veranderen om immuniteit te omzeilen, terwijl het de mogelijkheid behoudt om te infecteren en ziekten te veroorzaken”, zegt senior auteur Gyorgy Snell, Senior Director Structural Biology bij Vir Biotechnology. “Een belangrijke bevinding uit dit artikel is de mate van variabiliteit die wordt aangetroffen in het immunodominante receptorbindende motief (RBM) op het spike-eiwit.”

Hoewel de recent verschenen Britse variant, B.1.1.7, en de Zuid-Afrikaanse variant, B.1.351, tot nu toe meer aandacht hebben gekregen, is de N439K-mutatie de tweede meest voorkomende in het receptorbindende domein (RBD). De N439K-mutatie werd voor het eerst ontdekt in Schotland in maart 2020 en sindsdien is er onafhankelijk een tweede lijn (B.1.258) ontstaan ​​in andere Europese landen, die tegen januari 2021 werd gedetecteerd in meer dan 30 landen over de hele wereld.

De celstudie vermeldt ook de röntgenkristalstructuur van de N439K RBD. “Onze structurele analyse toont aan dat deze nieuwe mutatie een extra interactie introduceert tussen het virus en de ACE2-receptor”, zegt Snell. “Een enkele aminozuurwijziging (asparagine naar lysine) maakt de vorming van een nieuw contactpunt met de ACE2-receptor mogelijk, in lijn met de gemeten tweevoudige toename van de bindingsaffiniteit. Daarom verbetert de mutatie zowel de interactie met de virale receptor ACE2 als de door antilichamen veroorzaakte immuniteit. “

Toen onderzoekers eenmaal hadden vastgesteld dat de N439K-mutatie de virusreplicatie niet veranderde, onderzochten ze of het de omzeiling van antilichaamgemedieerde immuniteit mogelijk maakte door de binding van meer dan 440 polyklonale sera-monsters en meer dan 140 monoklonale antilichamen van herstelde patiënten te analyseren. Ze ontdekten dat de binding van een deel van zowel monoklonale antilichamen als serummonsters significant werd verminderd door N439K. Belangrijk is dat de N439K-mutatie ervoor zorgde dat pseudovirussen weerstand konden bieden aan neutralisatie door een monoklonaal antilichaam dat door de FDA is goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen als onderdeel van een cocktail van twee antilichamen. Een manier om dit probleem te omzeilen, zeggen onderzoekers, zou het gebruik kunnen zijn van antilichamen die zich richten op sterk geconserveerde sites op de RBD. “Het virus evolueert op meerdere fronten om te proberen de antilichaamreactie te omzeilen”, zegt Snell.

Hij merkt op dat een van de uitdagingen bij het bestuderen van SARS-CoV-2-varianten de beperkte hoeveelheid sequentiebepaling is die momenteel in het algemeen wordt uitgevoerd: er zijn meer dan 90 miljoen gevallen van COVID-19 geregistreerd en slechts ongeveer 350.000 virusvarianten zijn gesequenced. “Dat is slechts 0,4% – slechts het topje van de ijsberg”, zegt hij. “Dit onderstreept de noodzaak van breed toezicht, een gedetailleerd begrip van de moleculaire mechanismen van de mutaties, en voor de ontwikkeling van therapieën met een hoge weerstandsbarrière tegen varianten die vandaag de dag circuleren en de varianten die in de toekomst zullen verschijnen.”

###

Deze studie werd uitgevoerd in samenwerking met de professoren Emma Thomson, David Robertson en hun teams aan het MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, met bijdragen van verschillende aanvullende onderzoeksgroepen en het COG-UK Consortium.