Medicijn krimpt snel uitgezaaide borstkanker bij muizen

• Het meest voorkomende type borstkanker is ongeneeslijk als het zich naar andere delen van het lichaam verspreidt.
• Een onderzoek bij muizen suggereert dat een geneesmiddel genaamd ErSO niet alleen primaire borsttumoren doodt, maar ook uitgezaaide kanker in botten en de hersenen, lever en longen doodt.
• De kankercellen lijken niet resistent tegen ErSO, in tegenstelling tot de huidige medicamenteuze behandelingen.
• Dit nieuwe medicijn werkt door een cellulair mechanisme te overactiveren dat de cellen gewoonlijk beschermt.

Elk jaar krijgen ongeveer 2,3 miljoen vrouwen wereldwijd de diagnose borstkanker.

Ongeveer driekwart van alle gevallen is een kankertype dat oestrogeenreceptorpositief wordt genoemd, waarbij de kankercellen een receptor in hun membranen hebben die zich bindt aan het geslachtshormoon oestrogeen. Dit type borstkanker is ongeneeslijk als het zich verspreidt.

Het probleem met de huidige medicamenteuze behandelingen, zoals tamoxifen, is dat de kankercellen resistentie tegen het medicijn kunnen ontwikkelen.

Wetenschappers van de University of Illinois Urbana-Champaign werken aan een nieuw type medicijn dat de resistentie tegen medicijn zou kunnen voorkomen.

Dit medicijn, ErSO genaamd, werkt door een stressresponsmechanisme te overactiveren. Dit mechanisme beschermt normaal gesproken kankercellen tegen schade. Wanneer dit mechanisme echter in overdrive gaat, doodt het de cellen.

In muismodellen die oestrogeenreceptor-positieve borstkanker hebben, doodde dit medicijn snel 95%-100% van de primaire kankercellen en hun metastasen in de hersenen, lever, longen en in botten.

“Zelfs wanneer een paar borstkankercellen kunnen overleven en tumoren in staat stellen om gedurende enkele maanden opnieuw te groeien, blijven de tumoren die opnieuw groeien volledig gevoelig voor herbehandeling met ErSO”, zegt David Shapiro, een professor in de biochemie, die samen met de scheikundeprofessor dit onderzoek leidde. Paul Hergenrother.

“Het is opvallend dat ErSO de snelle vernietiging van de meeste kankermetastasen in long, bot, lever veroorzaakte en dramatische krimp van kankermetastasen in de hersenen veroorzaakte, omdat tumoren die zich hebben verspreid naar andere delen van het lichaam verantwoordelijk zijn voor de meeste sterfgevallen door borstkanker” , zegt professor Shapiro.

In eerder onderzoek veroorzaakte een ander medicijn dat hetzelfde stressresponsmechanisme activeert ongewenste bijwerkingen bij muizen.

ErSO doodde echter kankercellen sneller dan het andere medicijn en werd goed verdragen door muizen, ratten en honden.

De onderzoekers rapporteren hun bevindingen in Science Translational Medicine tijdschrift.

Overactieve stressreactie

Borstkankercellen met receptoren voor oestrogeen bereiden zich voor op de stress van snelle groei door een pad te activeren dat de anticiperende ongevouwen eiwitrespons wordt genoemd.

Deze stressreactieroute kan borsttumoren helpen resistentie te ontwikkelen tegen conventionele geneesmiddelen tegen kanker. Deze medicijnen werken door de oestrogeenreceptor te blokkeren of te remmen.

Maar het nieuwe medicijn ErSO bindt zich aan een ander deel van de oestrogeenreceptor. Deze actie heeft tot gevolg dat de stressreactieroute overactief wordt, met fatale gevolgen voor de cellen.

Cruciaal is dat dit medicijn selectief lijkt te zijn en alleen kankercellen doodt en geen gezonde cellen.

“Het unieke aan deze verbinding is dat het geen cellen aanraakt die de oestrogeenreceptor missen, en het heeft geen invloed op gezonde cellen – of ze nu wel of niet een oestrogeenreceptor hebben”, zegt professor Hergenrother.

“Maar dit medicijn is super krachtig tegen oestrogeenreceptor-positieve kankercellen”, zegt hij.

Bij muizen slonken uitgezaaide borstkankers afgeleid van menselijke cellen vaak tot ondetecteerbare niveaus binnen een week na behandeling met ErSO.

“Veel van deze borsttumoren krimpen met meer dan 99% in slechts 3 dagen. ErSO werkt snel en de effecten op borstkanker bij muizen zijn groot en dramatisch”.

Eiwit productielijn:

De ongevouwen eiwitrespons is een regulerend mechanisme dat begint wanneer ongevouwen eiwitten zich beginnen op te hopen in het endoplasmatisch reticulum. Dit is een structuur in cellen die werkt als een productielijn om nieuw gecreëerde eiwitten in hun uiteindelijke vorm te vouwen.

Normaal gesproken, nadat de stressreactie het aantal ongevouwen eiwitten heeft verminderd, wordt deze weer uitgeschakeld.

In borstkankercellen met oestrogeenreceptoren blijft de stressrespons echter ingeschakeld ter voorbereiding op snelle groei en eiwitproductie.

De onderzoekers ontdekten dat ErSO werkt door de stressrespons verder op te drijven tot een mate die dodelijk is voor de kankercellen.

Een van de effecten van ErSO op kankercellen is met name dat er binnen enkele minuten na blootstelling aan het geneesmiddel een stroom calciumionen uit het endoplasmatisch reticulum vrijkomt.

“Deze afgifte van calcium veroorzaakt de sterke en aanhoudende activering van de stressreactieroute, maar doodt zelf de kankercellen niet”, zegt professor Shapiro.

“Het daaropvolgende energieverlies in de kankercel en het onvermogen om nieuwe eiwitten te produceren, spelen een sleutelrol bij de dood van de kankercellen na blootstelling aan ErSO”, legde hij uit.

In verdere preklinische studies is het onderzoeksteam van de Universiteit van Illinois van plan om te onderzoeken of ErSO effectief is tegen andere soorten kankercellen die oestrogeenreceptoren in hun membranen hebben.

De wetenschappers melden dat het geneesmiddelenbedrijf Bayer nu de exclusieve rechten heeft om ErSO als kankertherapie te ontwikkelen.

Alleen klinische onderzoeken zullen uitwijzen of dit medicijn een effectieve en veilige behandeling is voor uitgezaaide borstkanker bij mensen.