Samenvatting
- Onderzoekers behandelden sikkelcelziekte bij muizen door het defecte hemoglobinegen dat deze ziekte veroorzaakt direct te bewerken.
- Deze bevindingen zouden kunnen leiden tot een eenmalige behandeling van sikkelcelziekte met minder bijwerkingen dan andere behandelingsmethoden in ontwikkeling.
Sikkelcelziekte (SCD) is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in beide kopieën van het HBB-gen van een persoon. Dit gen codeert voor een component van hemoglobine, het zuurstofdragende eiwit in rode bloedcellen. De mutatie zorgt ervoor dat hemoglobinemoleculen aan elkaar plakken, waardoor sikkelvormige rode bloedcellen ontstaan. Dit proces kan leiden tot bloedcelruptuur, bloedarmoede, terugkerende pijn, immunodeficiëntie, orgaanschade en vroege dood. Beenmergtransplantaties kunnen SCD genezen, maar geschikte donoren zijn moeilijk te vinden. De transplantatieprocedure brengt ook risico’s van gevaarlijke bijwerkingen met zich mee.
Er zijn momenteel verschillende nieuwe behandelmethoden voor sikkelcelziekte in ontwikkeling. Deze methoden omvatten genbewerking van de eigen beenmergcellen van de patiënt om normaal functionerend hemoglobine te produceren. Deze behandelmethoden vermijden de risico’s die gepaard gaan met beenmergtransplantaties. Maar deze methoden brengen ook hun eigen risico’s met zich mee, omdat ze gepaard gaan met het introduceren van nieuw DNA en het doorknippen van bestaande DNA-strengen.
Een team van onderzoekers, onder leiding van Dr. David Liu van het Broad Institute en Dr. Mitchell Weiss en Dr. Jonathan Yen van het St. Jude Children’s Hospital in de VS, heeft een methode ontwikkeld die een deel van de risico’s van andere benaderingen van genbewerking vermijdt. Deze methode maakt gebruik van een moleculaire techniek genaamd base-editing, die een enkele letter van het genoom verandert zonder enig DNA te snijden.
Bij sikkelcelziekte vervangt een T een A op een sleutellocatie in het HBB-gen. Hoewel basisbewerking deze wijziging niet kan ongedaan maken, kan het in plaats daarvan de T naar een C converteren. Deze actie produceert een natuurlijk voorkomende, niet-pathogene variant van hemoglobine genaamd Hb-Makassar. De onderzoekers ontwierpen een moleculaire tool, een adenine-base-editor genaamd, die het gemuteerde deel van het gen herkent en de T omzet in een C.
De onderzoekers gebruikten de adenine-base-editor op bloedvormende stamcellen van menselijke SCD-patiënten. Tot 80% van de cellen had het sikkelcelhemoglobinegen omgezet in de Makassar-variant. Voor het testen transplanteerde het team de bewerkte menselijke cellen in een muismodel van SCD. 16 weken na de transplantatie had 68% van de van de donor afkomstige stamcellen HBB-genen die waren bewerkt tot Hb-Makassar. Rode bloedcellen afgeleid van deze stamcellen hadden de sikkelvorming aanzienlijk verminderd.
Omdat menselijke rode bloedcellen niet lang genoeg in muizen kunnen overleven voor uitgebreide tests, nam het team vervolgens stamcellen van een muis-SCD-model, bewerkte ze en transplanteerde de bewerkte cellen in een andere set muizen. Na 16 weken vormde de Makassar-variant bijna 80% van het hemoglobine in de ontvangende muizen. Controlemuizen die onbewerkte cellen kregen, hadden karakteristieke SCD-symptomen: bloedarmoede, abnormale aantallen bloedcellen, sikkelvormige rode bloedcellen en een vergrote milt. Muizen die de bewerkte stamcellen kregen, hadden sterk verbeterde symptomen.
De onderzoekers namen beenmerg van de muizen die de bewerkte stamcellen hadden gekregen en transplanteerden het in een nieuwe set muizen. De nieuwe ontvangers hadden een gezond aantal bloedcellen, wat de duurzaamheid van de genbewerking bevestigt. De onderzoekers stelden verder vast dat het bewerken van ten minste 20% van de SCD-genkopieën voldoende was om gezonde bloedmetingen te behouden. Ze ontdekten geen bijwerkingen bij de muizen van het genbewerkingsproces.
“De aanpak biedt belofte als basis voor een eenmalige behandeling, of misschien zelfs een eenmalige genezing, voor sikkelcelziekte”, zegt Liu.
Het team werkt nu aan de verdere ontwikkeling van het concept, met als uiteindelijk doel het bereiken van patiënten.
.
Discussion about this post