Wat is pembrolizumab?

Pembrolizumab

Van binnenkomst in het VOB 5dk3
Monoklonaal antilichaam
Type	Geheel antilichaam
Bron	Gehumaniseerd (van muis)
Doelwit	PD-1
Klinische gegevens
Ruilnamen	Keytruda
Andere namen	MK-3475, lambrolizumab
AHFS / Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a614048
Licentiegegevens	EU EMA: door INN ONS DailyMed: Pembrolizumab
Zwangerschap categorie	AU​ D niet voor zwangere vrouwen
Routes van administratie	Intraveneus
Medicijnklasse	Antineoplastische middelen
ATC-code	L01XC18 (WHO​
Wettelijke status van
Wettelijke status van	AU​ S4 (alleen op recept) UK​ POM (alleen op recept) ONS​ ℞-alleen EU​ Alleen Rx In het algemeen: ℞ (alleen op recept)
ID’s
CAS-nummer	1374853-91-4
DrugBank	DB09037
ChemSpider	geen
UNII	DPT0O3T46P
KEGG	D10574 Y
ChEMBL	ChEMBL3137343
ECHA InfoCard	100.234.370
Chemische en fysische gegevens
Formule	C6534H.10004N1716O2036S46
Molaire massa	146648.64 g · mol-1

Pembrolizumab, verkocht onder de merknaam Keytruda, is een gehumaniseerd antilichaam dat wordt gebruikt bij immunotherapie tegen kanker. Dit antilichaam kan worden gebruikt om melanoom, longkanker, hoofd-halskanker, Hodgkin-lymfoom en maagkanker te behandelen. Dit antilichaam wordt toegediend door middel van een langzame injectie in een ader.

Vaak voorkomende bijwerkingen van pembrolizumab zijn vermoeidheid, musculoskeletale pijn, verminderde eetlust, jeukende huid (pruritus), diarree, misselijkheid, huiduitslag, koorts (pyrexie), hoesten, ademhalingsmoeilijkheden (kortademigheid), obstipatie, pijn en buikpijn. Pembrolizumab is een IgG4-isotype-antilichaam dat een beschermend mechanisme van kankercellen blokkeert en daardoor het immuunsysteem in staat stelt ze te vernietigen. Pembrolizumab richt zich op de geprogrammeerde celdoodproteïne 1 (PD-1) -receptor van lymfocyten. Het werkt door zich te richten op de cellulaire route van eiwitten die worden aangetroffen op de immuuncellen van het lichaam en sommige kankercellen, bekend als PD-1 / PD-L1.

Pembrolizumab werd in 2014 in de Verenigde Staten goedgekeurd voor medisch gebruik. In 2017 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het goed voor elke inoperabele of uitgezaaide vaste tumor met bepaalde genetische afwijkingen (mismatch-herstelgebrek of microsatellietinstabiliteit). Pembrolizumab staat op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Medisch gebruik

Vanaf 2019 wordt pembrolizumab via intraveneuze infusie gebruikt voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd melanoom, gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in bepaalde situaties, als eerstelijnsbehandeling voor uitgezaaide blaaskanker bij patiënten die geen cisplatine kunnen krijgen. gebaseerde chemotherapie en hoge niveaus van PD-L1 hebben, als tweedelijnsbehandeling voor plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en hals (HNSCC), na op platina gebaseerde chemotherapie, voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met refractair klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) , en recidiverend lokaal gevorderd of gemetastaseerd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom.

Voor NSCLC is pembrolizumab een eerstelijnsbehandeling als de kanker PD-L1, een PD-1-receptorligand, tot overexpressie brengt en de kanker geen mutaties heeft in EGFR of in ALK; als er al chemotherapie is toegediend, kan pembrolizumab worden gebruikt als tweedelijnsbehandeling, maar als de kanker EGFR- of ALK-mutaties heeft, moeten eerst middelen worden gebruikt die op die mutaties zijn gericht. Beoordeling van PD-L1-expressie moet worden uitgevoerd met een gevalideerde en goedgekeurde begeleidende diagnose.

In 2017 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) pembrolizumab goed voor elke inoperabele of gemetastaseerde solide tumor met bepaalde genetische afwijkingen (mismatch-herstel-deficiëntie of microsatellietinstabiliteit). Dit was de eerste keer dat de FDA een kankermedicijn goedkeurde op basis van tumorgenetica in plaats van weefseltype of tumorplaats; daarom is pembrolizumab een zogenaamd weefsel-agnostisch geneesmiddel.

In de Europese Unie is pembrolizumab geïndiceerd voor:

• de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen als monotherapie.
• de adjuvante behandeling van volwassenen met stadium III melanoom en aantasting van de lymfeklieren die een volledige resectie hebben ondergaan als monotherapie.
• de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een tumoraandeelscore van ≥ 50% (TPS) zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties als monotherapie.
• de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-plaveiselcel NSCLC bij volwassenen bij wie de tumoren geen EGFR- of ALK-positieve mutaties hebben in combinatie met pemetrexed en platina-chemotherapie.
• de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd plaveiselcel-NSCLC bij volwassenen in combinatie met carboplatine en paclitaxel of nab-paclitaxel.
• de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een TPS van ≥ 1% en die ten minste één eerdere chemotherapiebehandeling hebben ondergaan. Mensen met EGFR- of ALK-positieve tumormutaties moeten ook een gerichte therapie hebben gekregen voordat ze Keytruda als monotherapie krijgen.
• de behandeling van volwassenen met recidiverend of refractair klassiek hodgkinlymfoom (cHL) die een mislukte autologe stamceltransplantatie (ASCT) en brentuximab vedotin (BV) hebben ondergaan, of die niet voor transplantatie in aanmerking komen en bij wie BV als monotherapie is gefaald.
• de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die eerder platina-bevattende chemotherapie als monotherapie hebben gekregen.
• de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie en bij wie de tumoren PD L1 vertonen met een gecombineerde positieve score (CPS) ≥ 10 als monotherapie.
• de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd of inoperabel recidiverend plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC) bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een CPS ≥ 1 als monotherapie of in combinatie met platina en 5-fluorouracil (5-FU) chemotherapie.
• de behandeling van recidiverend of gemetastaseerd HNSCC bij volwassenen van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen met een TPS van ≥ 50% en progressie vertonen tijdens of na platina-bevattende chemotherapie als monotherapie.
• de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC) bij volwassenen in combinatie met axitinib.

In juni 2020 keurde de FDA een nieuwe indicatie voor pembrolizumab goed als eerstelijnsbehandeling voor mensen met inoperabele of gemetastaseerde microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) of mismatch repair deficiënte (dMMR) colorectale kanker. De goedkeuring markeert de eerste immunotherapie die voor die populatie in de VS is goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling en die wordt toegediend aan mensen zonder ook chemotherapie te geven.

In maart 2021 keurde de FDA pembrolizumab goed in combinatie met platina en fluoropyrimidine-gebaseerde chemotherapie voor de behandeling van gemetastaseerd of lokaal gevorderd slokdarm- of gastro-oesofageaal (GEJ) (tumoren met epicentrum 1 tot 5 centimeter boven de gastro-oesofageale overgang) carcinoom bij mensen die niet in aanmerking komen voor chirurgische resectie of definitieve chemoradiatie.

Contra-indicaties

Als een persoon corticosteroïden of immunosuppressiva gebruikt, moeten die geneesmiddelen worden stopgezet voordat met pembrolizumab wordt begonnen, omdat ze de werking van pembrolizumab kunnen verstoren; ze kunnen worden gebruikt nadat pembrolizumab is begonnen om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten anticonceptie gebruiken wanneer ze pembrolizumab gebruiken; het mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, omdat dierstudies hebben aangetoond dat het de tolerantie voor de foetus kan verminderen, waardoor het risico op een miskraam toeneemt. Het is niet bekend of pembrolizumab aanwezig is in moedermelk.

Vanaf 2017 was het medicijn niet getest bij mensen met actieve infecties (inclusief enige HIV-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie), nier- of leverziekte, actieve CZS-metastasen, actieve systemische auto-immuunziekte, interstitiële longziekte, eerdere longontsteking en mensen met een voorgeschiedenis van ernstige reactie op een ander monoklonaal antilichaam.

Bijwerkingen

Mensen hebben ernstige infusiegerelateerde reacties op pembrolizumab gehad. Er zijn ook ernstige immuungerelateerde bijwerkingen geweest, waaronder longontsteking (waaronder fatale gevallen) en ontsteking van endocriene organen die een ontsteking van de hypofyse of de schildklier veroorzaakten (die bij verschillende mensen zowel hypothyreoïdie als hyperthyreoïdie veroorzaakte) en pancreatitis die Type 1 diabetes en diabetische ketoacidose; sommige mensen hebben daardoor levenslange hormoontherapie moeten ondergaan (bijv. insulinetherapie of schildklierhormonen). Mensen hebben ook een ontsteking van de dikke darm, leverontsteking en nierontsteking gehad als gevolg van het medicijn.

De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (24%), huiduitslag (19%), jeuk (pruritus) (17%), diarree (12%), misselijkheid (11%) en gewrichtspijn (artralgie) (10%).

Andere bijwerkingen die voorkwamen bij tussen 1% en 10% van de mensen die pembrolizumab gebruikten, waren onder meer bloedarmoede, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, verstoorde smaakzin, droge ogen, hoge bloeddruk, buikpijn, obstipatie, droge mond, ernstige huid reacties, vitiligo, verschillende soorten acne, droge huid, eczeem, spierpijn, pijn in een ledemaat, artritis, zwakte, oedeem, koorts, koude rillingen, myasthenia gravis en griepachtige symptomen.

Werkingsmechanisme

Pembrolizumab is een therapeutisch antilichaam dat zich bindt aan PD-1 op lymfocyten en het blokkeert. Deze receptor is in het algemeen verantwoordelijk voor het voorkomen dat het immuunsysteem de eigen weefsels van het lichaam aanvalt; het is een zogenaamd immuuncontrolepunt. Normaal gesproken bindt de PD-1-receptor op geactiveerde T-cellen zich aan liganden PD-L1 of PD-L2 op andere cellen, waardoor een mogelijke door T-cel gemedieerde immuunrespons tegen normale cellen in het lichaam wordt gedeactiveerd. Veel kankers maken eiwitten zoals PD-L1 die zich binden aan PD-1, waardoor het lichaam niet meer zelf de kanker kan doden. Door PD-1 op de lymfocyten te remmen, wordt voorkomen dat het zich bindt aan liganden die een immuunrespons deactiveren, waardoor het immuunsysteem kankercellen kan aanvallen en vernietigen; hetzelfde mechanisme stelt het immuunsysteem ook in staat het lichaam zelf aan te vallen, en controlepuntremmers zoals pembrolizumab hebben daardoor bijwerkingen van het immuunsysteem.

Tumoren met mutaties die een verstoord herstel van DNA-mismatch veroorzaken, wat vaak resulteert in instabiliteit van microsatellieten, hebben de neiging om veel gemuteerde eiwitten te genereren die als tumorantigenen kunnen dienen; pembrolizumab lijkt de klaring van dergelijke tumoren door het immuunsysteem te vergemakkelijken door te voorkomen dat het zelfcontrolepuntsysteem de klaring blokkeert.

Farmacologie

Aangezien pembrolizumab uit de circulatie wordt geklaard door middel van niet-specifiek katabolisme, worden geen metabole geneesmiddelinteracties verwacht en zijn er geen onderzoeken gedaan naar eliminatieroutes. De systemische klaring [rate] is ongeveer 0,2 l / dag en de terminale halfwaardetijd is ongeveer 25 dagen.

Chemie en fabricage

Pembrolizumab is een immunoglobuline G4, met een variabel gebied tegen de menselijke PD-1-receptor, een gehumaniseerd monoklonaal muis [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 zware keten (134-218 ′) disulfide en een gehumaniseerd muis monoklonaal κ lichte keten dimeer (226-226: 229-229) -bisdisulfide.

Het wordt op recombinante wijze vervaardigd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).

Pembrolizumab was geprijsd op $ 150.000 per jaar toen het werd gelanceerd (eind 2014).