Wat is kankerstamcel?

Kankerstamcellen ​CSC) zijn kankercellen (gevonden in tumoren of hematologische kankers) die kenmerken bezitten die verband houden met normale stamcellen, met name het vermogen om alle celtypen die in een bepaald kankermonster worden aangetroffen, te doen ontstaan. CSC zijn daarom tumorverwekkend (tumorvormend), misschien in tegenstelling tot andere niet-tumorigene kankercellen. CSC kan tumoren genereren door de stamcelprocessen van zelfvernieuwing en differentiatie in meerdere celtypen. Van dergelijke cellen wordt verondersteld dat ze in tumoren blijven bestaan ​​als een afzonderlijke populatie en terugval en metastase veroorzaken door nieuwe tumoren te veroorzaken. Daarom biedt de ontwikkeling van specifieke therapieën gericht op CSC hoop op verbetering van de overleving en kwaliteit van leven van kankerpatiënten, vooral voor patiënten met gemetastaseerde ziekte.

Bestaande kankerbehandelingen zijn grotendeels ontwikkeld op basis van diermodellen, waarbij therapieën die tumorkrimp kunnen bevorderen, effectief werden geacht. Dieren bieden echter geen volledig model van ziekten bij de mens. Met name bij muizen, waarvan de levensduur niet langer is dan twee jaar, is het terugvallen van tumoren moeilijk te bestuderen.

De doeltreffendheid van kankerbehandelingen wordt, in de beginfase van het testen, vaak gemeten aan de hand van de ablatiefractie van de tumormassa (fractionele kill). Aangezien CSC een klein deel van de tumor vormt, hoeft dit niet noodzakelijkerwijs te selecteren op geneesmiddelen die specifiek op de stamcellen inwerken. De theorie suggereert dat conventionele chemotherapieën gedifferentieerde of differentiërende cellen doden, die het grootste deel van de tumor vormen, maar geen nieuwe cellen genereren. Een populatie van CSC, die de oorzaak was, kon onaangeroerd blijven en terugval veroorzaken.

Kankerstamcellen werden eind jaren negentig voor het eerst geïdentificeerd door John Dick bij acute myeloïde leukemie. Sinds het begin van de jaren 2000 zijn ze een intensieve focus op kankeronderzoek geweest. De term zelf werd bedacht in een veel geciteerd artikel in 2001 door biologen Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke en Irving Weissman.

Tumor voortplantingsmodellen

In verschillende tumorsubtypen vertonen cellen binnen de tumorpopulatie functionele heterogeniteit en worden tumoren gevormd uit cellen met verschillende proliferatieve en differentiatiecapaciteiten. Deze functionele heterogeniteit tussen kankercellen heeft geleid tot de creatie van meerdere propagatiemodellen om rekening te houden met heterogeniteit en verschillen in tumorregeneratieve capaciteit: de kankerstamcel (CSC) en het stochastische model. Sommige perspectieven beweren echter dat deze afbakening kunstmatig is, aangezien beide processen complementair werken voor zover het de werkelijke tumorpopulaties betreft. Belangrijk is dat wordt opgemerkt dat terwijl in het gezonde menselijke slokdarmepitheel de proliferatieve last wordt opgevangen door een stochastisch delende basale epitheel. Bij de overgang naar het precancereuze Barrett-slokdarmepitheel verschijnt echter een klein speciaal stamcelcompartiment dat de proliferatie van het epitheel ondersteunt, terwijl gelijktijdig bewijs voor een stochastisch delende compartiment dat bijdraagt ​​aan het behoud van het weefsel verdwijnt. Vandaar dat, in ieder geval voor bepaalde neoplastische weefsels, speciale stamcelcompartimenten de grootte van het getransformeerde compartiment behouden en vergroten.

Het kankerstamcelmodel

Het kankerstamcelmodel, ook bekend als het hiërarchische model, stelt voor dat tumoren hiërarchisch zijn georganiseerd (CSC ligt aan de top (figuur 3).) Binnen de kankerpopulatie van de tumoren zijn er kankerstamcellen (CSC) die tumorigene cellen zijn. en zijn biologisch verschillend van andere subpopulaties. Ze hebben twee bepalende kenmerken: hun vermogen om zichzelf op lange termijn te vernieuwen en hun vermogen om te differentiëren tot nageslacht dat niet-tumorverwekkend is maar toch bijdraagt ​​aan de groei van de tumor. Dit model suggereert dat alleen bepaalde subpopulaties van kankerstamcellen het vermogen hebben om de progressie van kanker te stimuleren, wat betekent dat er specifieke (intrinsieke) kenmerken zijn die kunnen worden geïdentificeerd en vervolgens kunnen worden gericht om een ​​tumor op lange termijn te vernietigen zonder de noodzaak om de kanker te bestrijden. hele tumor.

Stochastisch model

Om een ​​cel kanker te laten worden, moet hij een aanzienlijk aantal wijzigingen in zijn DNA-sequentie ondergaan. Dit celmodel suggereert dat deze mutaties kunnen optreden in elke cel in het lichaam, wat kan resulteren in kanker. In wezen stelt deze theorie voor dat alle cellen het vermogen hebben om tumorverwekkend te zijn, waardoor alle tumorcellen gelijkwaardig zijn aan het vermogen om zichzelf te vernieuwen of te differentiëren, wat leidt tot heterogeniteit van de tumor, terwijl andere kunnen differentiëren tot niet-CSC. Het potentieel van de cel kan worden beïnvloed door onvoorspelbare genetische of epigenetische factoren, wat resulteert in fenotypisch diverse cellen in zowel de tumorigene als niet-tumorigene cellen waaruit de tumor bestaat. Volgens het ‘stochastische model’ (of ‘klonale evolutiemodel’) zou elke kankercel in een tumor het vermogen kunnen krijgen om zichzelf te vernieuwen en te differentiëren tot de talrijke en heterogene lijnen van kankercellen die een tumor in gevaar brengen.

Deze mutaties zouden progressief kunnen accumuleren en de weerstand en fitheid van cellen kunnen versterken, waardoor ze andere tumorcellen kunnen verslaan, beter bekend als het somatische evolutiemodel. Het klonale evolutiemodel, dat zowel in het CSC-model als in het stochastische model voorkomt, stelt dat mutante tumorcellen met een groeivoordeel anderen overtreffen. Cellen in de dominante populatie hebben een vergelijkbaar potentieel om tumorgroei op gang te brengen. (Figuur 4).

Deze twee modellen sluiten elkaar niet uit, aangezien CSC zelf een klonale evolutie doormaakt. De secundaire, meer dominante CSC kan dus ontstaan ​​als een mutatie agressievere eigenschappen verleent (Figuur 5).

CSC en stochastische modellen aan elkaar koppelen

Een studie uit 2014 stelt dat de kloof tussen deze twee controversiële modellen kan worden overbrugd door een alternatieve verklaring te geven voor de heterogeniteit van tumoren. Ze demonstreren een model dat aspecten van zowel de Stochastische als CSC-modellen omvat. Ze onderzochten de plasticiteit van kankerstamcellen waarin kankerstamcellen kunnen overschakelen tussen niet-kankerstamcellen (niet-CSC) en CSC door in situ een meer stochastisch model te ondersteunen. Maar het bestaan ​​van zowel biologisch verschillende niet-CSC- als CSC-populaties ondersteunt een meer CSC-model, wat suggereert dat beide modellen een cruciale rol kunnen spelen in de heterogeniteit van tumoren.

Het immunologiemodel van kankerstamcellen

Dit model suggereert dat immunologische eigenschappen belangrijk kunnen zijn voor het begrijpen van tumorigenese en heterogeniteit. Als zodanig kunnen CSC’s in sommige tumoren zeer zeldzaam zijn, maar sommige onderzoekers ontdekten dat een groot deel van de tumorcellen tumoren kan initiëren als ze worden getransplanteerd in ernstig immuungecompromitteerde muizen, en twijfelden daarom aan de relevantie van zeldzame CSC. Zowel stamcellen als CSC bezitten echter unieke immunologische eigenschappen waardoor ze zeer resistent zijn tegen immunosurveillance. Dus alleen CSC kan mogelijk tumoren zaaien bij patiënten met functionele immunosurveillance, en immuunprivilege kan een sleutelcriterium zijn voor het identificeren van CSC. Bovendien suggereert het model dat CSC aanvankelijk afhankelijk kan zijn van stamcelniches, en CSC kan daar functioneren als een reservoir waarin mutaties zich gedurende decennia kunnen ophopen zonder belemmering door het immuunsysteem. Klinisch duidelijke tumoren kunnen groeien als:
A) CSC verliezen hun afhankelijkheid van nichefactoren (minder gedifferentieerde tumoren),
B) hun nakomelingen van zeer proliferatieve, maar aanvankelijk immunogene normale tumorcellen ontwikkelen middelen om te ontsnappen aan immunosurveillance of
C) het immuunsysteem kan zijn tumoronderdrukkende vermogen verliezen, bijvoorbeeld door veroudering.

Heterogeniteit (markers)

CSC-heterogeniteit is een pool van gedifferentieerde en ongedifferentieerde tumorcellen die worden aangevuld door cellen die zowel tumor- als stamcelachtige eigenschappen bezitten en fenotypische en metabolische heterogeniteit hebben binnen de enkele tumormassa. Er zijn twee theorieën om de fenotypische en metabolische heterogeniteit van CSC te verklaren; klonale variatie en kankerstamceltheorie. Terwijl de vroegere theorie de rol dicteert van een genetische, epigenetische en micro-omgeving waarin tumorcellen zich bevinden om ongedifferentieerde tumorigene eigenschappen te verwerven. De laatste theorie richt zich meer op de maligniteitskenmerken die door stamcellen worden verworven, waar deze ongedifferentieerde en sterk tumorigene stamcellen de gedifferentieerde tumormassa opnieuw bevolken.

CSC is geïdentificeerd in verschillende solide tumoren. Gewoonlijk worden markers die specifiek zijn voor normale stamcellen gebruikt voor het isoleren van CSC uit vaste en hematologische tumoren. Markers die het meest worden gebruikt voor CSC-isolatie zijn: CD133 (ook bekend als PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 en EpCAM (epitheelceladhesiemolecuul, ook bekend als epitheliaal specifiek antigeen, ESA).

CD133 (prominine 1) is een glycoproteïne met vijf transmembraandomeinen dat tot expressie wordt gebracht op CD34^​ stamcellen en voorlopercellen, in endotheliale voorlopers en foetale neurale stamcellen. Het is gedetecteerd met behulp van zijn geglycosyleerde epitoop bekend als AC133.

EpCAM (epitheliale celadhesiemolecuul, ESA, TROP1) is hemofiel Ca²⁺-onafhankelijke celadhesiemolecuul uitgedrukt op het basolaterale oppervlak van de meeste epitheelcellen.

CD90 (THY1) is een glycosylfosfatidylinositol glycoproteïne verankerd in het plasmamembraan en betrokken bij signaaltransductie. Het kan ook adhesie tussen thymocyten en thymus stroma mediëren.

CD44 (PGP1) is een adhesiemolecuul dat pleiotrope rollen heeft bij celsignalering, migratie en homing. Het heeft meerdere isovormen, waaronder CD44H, dat een hoge affiniteit vertoont voor hyaluronaat en CD44V dat metastatische eigenschappen heeft.

CD24 (HSA) is een geglycosyleerd glycosylfosfatidylinositol-verankerd adhesiemolecuul, dat een co-stimulerende rol speelt in B- en T-cellen.

CD200 (OX-2) is een type 1 membraanglycoproteïne, dat een remmend signaal afgeeft aan immuuncellen, waaronder T-cellen, natuurlijke killercellen en macrofagen.

ALDH is een alomtegenwoordige aldehyde-dehydrogenase-familie van enzymen, die de oxidatie van aromatische aldehyden tot carboxylzuren katalyseert. Het speelt bijvoorbeeld een rol bij de omzetting van retinol in retinoïnezuur, wat essentieel is om te overleven.

De eerste solide maligniteit waaruit CSC’s werden geïsoleerd en geïdentificeerd, was borstkanker en ze zijn het meest intensief bestudeerd. Borst-CSC’s zijn verrijkt in CD44^​CD24^{– / laag}, SP en ALDH^​ subpopulaties. Borst-CSC’s zijn blijkbaar fenotypisch divers. CSC-marker-expressie in borstkankercellen is blijkbaar heterogeen en CSC-populaties in de borst variëren tussen tumoren. Beide CD44^​CD24^​ en CD44^​CD24^​ celpopulaties zijn tumor-initiërende cellen; CSC worden echter het meest verrijkt met behulp van het merkerprofiel CD44^​CD49f^HoiCD133 / 2^Hoi​

CSC is gemeld bij veel hersentumoren. Stamachtige tumorcellen zijn geïdentificeerd met behulp van celoppervlaktemarkers, waaronder CD133, SSEA-1 (stadiumspecifiek embryonaal antigeen-1), EGFR en CD44. Het gebruik van CD133 voor de identificatie van stamcellen van hersentumoren kan problematisch zijn omdat tumorigene cellen worden aangetroffen in beide CD133^​ en CD133^​ cellen in sommige gliomen en sommige CD133^​ hersentumorcellen hebben mogelijk geen tumor-initiërend vermogen.