Wat is een proteaseremmer?

Proteaseremmers (PI) zijn een klasse van hiv-antivirale geneesmiddelen (AVR’s) die de structurele eiwitten afbreken die nodig zijn voor de assemblage en morfogenese van virusdeeltjes. Protease is een enzym dat nodig is om grotere virale deeltjes af te breken in kleinere die worden gebruikt om een ​​volwaardig hiv-deeltje te vormen. Deze stap in de vorming van virale deeltjes is van vitaal belang voor replicatie. Door deze stap te blokkeren, kan het virus zich niet vermenigvuldigen. Als proteaseremmers worden gebruikt in combinatie met andere antivirale geneesmiddelen kunnen HIV-deeltjes worden verlaagd tot ondetecteerbare niveaus, wat:

• Voorkomt ziekteprogressie
• Beperkt symptomen
• Houdt het immuunsysteem intact

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft 26 medicijnen goedgekeurd in zes medicijnklassen voor de behandeling van HIV. Elk type medicijn werkt op een andere manier. Hoewel hiv niet kan worden genezen, heeft het gebruik van proteaseremmers in combinatie met andere AVR’s geholpen om de ziekte onder controle te krijgen.

Hoe proteaseremmers werken

Protease is een essentieel element voor virale rijping in de levenscyclus van HIV. Proteaseremmers (PI’s) blokkeren de activiteit van het protease-enzym, dat HIV gebruikt om grotere virale eiwitten in kleine te knippen die nodig zijn voor de assemblage van nieuwe virale deeltjes. De ongesplitste deeltjes zijn onrijp en kunnen geen nieuwe cellen infecteren.

Het specifieke protease dat wordt geblokkeerd, is HIV-1-protease, dat het Gag- en Gag-Pol-polyproteïne op negen verschillende verwerkingsplaatsen splitst om rijpe actieve eiwitten te produceren. Proteaseremmers blokkeren HIV-1-protease door de actieve plaats van het eiwit te bezetten, waardoor het zich niet kan hechten aan de verwerkingsplaatsen van het grotere eiwit dat het in rijpe virale deeltjes wil splitsen.

Soorten proteaseremmers

Van de 26 geneesmiddelen die door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van HIV, zijn er 10 proteaseremmers.
Proteaseremmers eindigen meestal op -avir. Er zijn twee klassen proteaseremmers: eerste generatie en tweede generatie remmers. De proteaseremmers van de eerste generatie omvatten:

• Indinavir
• Ritonavir
• Nelfinavir
• Saquinavir

Het HIV-virus ontwikkelde mutaties om de werking van deze proteaseremmers te vermijden, wat wetenschappers ertoe bracht een nieuwe klasse geneesmiddelen te creëren die HIV-resistente gevallen zouden kunnen behandelen.

Deze proteaseremmers van de tweede generatie – die nu op grote schaal en vaker worden gebruikt in combinatie-AVR-therapie – omvatten:

• Atazanavir, dat in de handel kan worden gebracht onder de naam Reyataz, of Evotaz als het wordt voorgeschreven in een combinatietablet.
• Darunavir, dat in de handel kan worden gebracht onder de naam Prezista, of Rezolsta en Symtuza als het wordt voorgeschreven in een combinatietablet.
• Lopinavir, dat alleen beschikbaar is in de combinatietablet Kaletra.

De volledige lijst van de tien door de FDA goedgekeurde proteaseremmers is:

• Saquinavir: generieke naam, Invirase en FDA goedgekeurd op 6 december 1995

• Ritonavir: generieke naam, Norvir en FDA goedgekeurd op 1 maart 1996

• Indinavir: generieke naam, Crixivan en FDA goedgekeurd op 1 maart 1996

• Nelfinavir: generieke naam, Viracept en FDA goedgekeurd op 30 april 2003

• Amprenavir: generieke naam, Agenerase en FDA goedgekeurd op 15 april 1999

• Lopinavir: Vaak aangetroffen in combinatie met ritonavir als de generieke Kaletra FDA goedgekeurd op 15 september 2000

• Atazanavir: generieke naam, Reyataz en FDA goedgekeurd op 20 juni 2003.

• Fosamprenavir: generieke naam, Lexiva en FDA goedgekeurd op 20 oktober 2003

• Tipranavir: generieke naam, Aptivus en FDA goedgekeurd 22 juni 2005

• Darunavir: generieke naam, Prezista en FDA goedgekeurd op 23 juni 2006

Bijwerkingen

Het gebruik van proteaseremmers als een enkelvoudige behandeling is om vele redenen stopgezet, waaronder een grotere werkzaamheid als onderdeel van een combinatiebehandeling en bijwerkingen. De meeste remmers gaan gepaard met bijwerkingen bij langdurige behandeling; de meest significante is een aandoening genaamd HIV-proteaseremmer-geïnduceerd metabool syndroom, wat resulteert in:

• Onregelmatigheden in de vetverdeling door het lichaam (dyslipidemie en lipodystrofie)
• Insuline-resistentie
• Verhoogd risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen

Andere bijwerkingen zijn onder meer:

• Misselijkheid
• braken
• Diarree
• Verhoogde bloedsuikerspiegel.
• Verhoogde cholesterol- of triglyceridenspiegels
• Uitslag
• Leverproblemen

Hoewel de kans groter is dat bijwerkingen optreden bij langer gebruik of bij gebruik van PI’s van de eerste generatie, kunnen ze op elk moment en bij elke klasse van het geneesmiddel optreden. Raadpleeg onmiddellijk een zorgverlener als u bijwerkingen ervaart.

Proteaseremmers mogen niet worden gebruikt als u een allergische reactie ervaart en moeten voorzichtig worden gebruikt als u een leveraandoening, hemofilie of diabetes heeft.

Proteaseremmers kunnen ook interfereren met bepaalde geneesmiddelen, zoals:

• Bloedverdunners
• Anti-epileptische medicatie (anticonvulsiva)
• antidepressiva
• Anxiolytische medicatie
• Bètablokkers
• Antacida
• Sommige antibiotica
• Diabetes medicatie
• antischimmelmiddelen
• antibloedplaatjes
• Hartmedicatie

Let op: het gebruik van Aptivus is gecontra-indiceerd als u een gelijktijdige infectie met HBV of HCV heeft.

Geneesmiddelinteracties

Proteaseremmers hebben veel geneesmiddelinteracties die de effectiviteit of de effectiviteit van een ander medicijn kunnen verhogen of verminderen. De hoeveelheid PI’s in ons bloed moet binnen een smal therapeutisch venster blijven om te laten werken zoals bedoeld.

Wanneer de PI-spiegels in het bloed dalen, zijn ze minder effectief, maar als ze in het bloed toenemen, werken de PI’s mogelijk niet zoals verwacht of blijven ze te lang in het bloed, waardoor het risico op interactie met andere geneesmiddelen in uw systeem toeneemt.

De effectiviteit van veel proteaseremmers is gebaseerd op hoe het door het lichaam wordt gemetaboliseerd. Proteaseremmers moeten altijd worden gestart onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Aanbevelingen voor het behandelen van een bepaalde geneesmiddelinteractie kunnen verschillen, afhankelijk van of een nieuw ARV-geneesmiddel wordt gestart bij een patiënt met een stabiele gelijktijdige medicatie of dat een nieuwe gelijktijdige medicatie wordt gestart bij een patiënt met een stabiel ARV-regime.

Merk op dat de omvang en omvang van PI-geneesmiddelinteractie moeilijk te voorspellen zijn, vooral bij degenen die veel medicijnen gebruiken, dus uw zorgverlener kan een persoonlijk medicatieregime formuleren dat het beste voor u is.

Deze tabel geeft informatie over enkele van de meest voorkomende interacties tussen PI’s en niet-ARV-geneesmiddelen.