Wat is een DNA-vaccin?

DNA-vaccins, waarnaar vaak wordt verwezen als de vaccins van de derde generatie, gebruiken gemanipuleerd DNA om een ​​immunologische reactie in de gastheer te induceren tegen bacteriën, parasieten, virussen en mogelijk kanker.

Traditionele vaccins

De vaccins die momenteel beschikbaar zijn voor de wereldbevolking omvatten vaccins tegen mazelen, bof, rubella, seizoensgriepvirus, tetanus, polio, hepatitis B, baarmoederhalskanker, difterie, kinkhoest en vaccins tegen andere ziekten die endemisch zijn in bepaalde regio’s van de wereld.

Veel van deze vaccins bieden immuniteit door antigeenspecifieke adaptieve immuunresponsen in een gastheer te induceren.

Meer specifiek stellen deze vaccins het immuunsysteem bloot aan epitopen die afkomstig zijn van de ziekteverwekker, waardoor het immuunsysteem antilichamen kan ontwikkelen die deze infectieuze agens kunnen herkennen en aanvallen als de gevaccineerde gastheer deze ziekteverwekker in de toekomst tegenkomt.

Hoewel conventionele vaccins cruciaal zijn om de verspreiding van talrijke zeer besmettelijke ziekten te voorkomen, vereist de productie van deze vaccins vaak dat onderzoekers met levende ziekteverwekkers omgaan. Niet alleen kan de omgang met deze ziekteverwekkers veiligheidsproblemen opleveren voor mensen die het vaccin ontwikkelen, maar ook het risico op besmetting door deze ziekteverwekkers is zorgwekkend.

De uitdagingen die gepaard gaan met de ontwikkeling van conventionele vaccins hebben geleid tot het onderzoek naar verschillende alternatieve vaccinbenaderingen die kunnen worden gebruikt voor zowel infectieuze als niet-infectieuze ziekten.

Een alternatief vaccin dat veel aandacht heeft gekregen, is een op DNA gebaseerd vaccin. Op DNA gebaseerd vaccin wordt als stabieler, kostenefficiënter en gemakkelijker te hanteren beschouwd dan traditionele vaccins.

Hoe werken DNA-vaccins?

Net als elk ander type vaccin induceren DNA-vaccins een adaptieve immuunrespons. Het fundamentele werkingsprincipe achter elk DNA-vaccin is het gebruik van een DNA-plasmide dat codeert voor een eiwit dat afkomstig is van de ziekteverwekker waarop het vaccin zal worden gericht.

Plasmide-DNA (pDNA) is goedkoop, stabiel en relatief veilig, waardoor dit niet-virale platform als een uitstekende optie voor genafgifte kan worden beschouwd. Enkele van de verschillende virusvectoren die zijn gebruikt om pDNA te verkrijgen, omvatten onco-retrovirussen, lentivirussen, adenovirussen, adeno-geassocieerde virussen en Herpes simplex-1.

Wanneer een intramusculaire injectie van een DNA-vaccin wordt toegediend, zal het pDNA zich richten op myocyten. DNA-vaccins kunnen ook worden toegediend via een subcutane of intradermale injectie om keratinocyten te targeten. Ongeacht de injectieplaats zal het pDNA myocyten of keratinocyten transfecteren. Deze cellen ondergaan dan apoptose.

Een cel die apoptose ondergaat, zal kleine membraangebonden fragmenten vrijgeven die bekend staan ​​als apoptotische lichamen. Deze apoptotische lichamen veroorzaken de endocytose van celafval door onrijpe dendritische cellen (iDC). De activiteit van iDC kan vervolgens de aanmaak van exogene antigenen initiëren, die exclusief worden gepresenteerd door major histocompatibility class II (MHCII).

Antigeenpresentatie aan MHCII activeert helper CD4⁺ T-cellen, die bijdragen aan de priming van B-cellen en uiteindelijk zorgen voor de humorale immuunrespons. Deze humorale immuunrespons is nodig om de productie van CD8 . te activeren⁺ T-cellen.

Naast de werking op myocyten of keratinocyten, kan elke toedieningsroute van een DNA-vaccin ook antigeenpresenterende cellen (APC’s) transfecteren die zich in de buurt van de injectieplaats bevinden. Deze directe transfectieroute resulteert in endogene transgenexpressie en parallelle presentatie van het antigeen via zowel MHCI als MHCII, waardoor zowel CD8⁺ en CD4⁺ T-cellen.

Welke DNA-vaccins zijn momenteel in ontwikkeling?

Momenteel zijn er geen DNA-vaccins die zijn goedgekeurd voor wijdverbreid gebruik bij mensen. Er zijn echter verschillende op DNA gebaseerde vaccins goedgekeurd door zowel de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als het Amerikaanse ministerie van landbouw (USDA) voor diergeneeskundig gebruik, waaronder een vaccin tegen het West-Nijlvirus bij paarden en een melanoomvaccin voor honden.

Hoewel op DNA gebaseerde vaccins nog niet zijn goedgekeurd voor gebruik bij het grote publiek, zijn er verschillende lopende klinische proeven bij mensen met DNA-vaccins uitgevoerd. Volgens de Amerikaanse National Library of Medicine worden momenteel meer dan 160 verschillende DNA-vaccins getest in klinische proeven bij mensen in de Verenigde Staten. Naar schatting is 62% van deze onderzoeken gewijd aan kankervaccins en 33% aan vaccins tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

Een van de eerste klinische proeven met een DNA-vaccin onderzocht de mogelijke therapeutische en profylactische effecten van een DNA-vaccin tegen HIV. Hoewel in deze proef enige mate van immunogeniciteit werd gedetecteerd, werden er geen significante immuunresponsen gevonden. Door de hypervariabiliteit van HIV kan dit virus het immuunsysteem van de gastheer binnendringen via verschillende mechanismen.

Als gevolg hiervan hebben wetenschappers die een op DNA gebaseerd vaccin tegen HIV willen ontwikkelen, ontdekt dat verschillende priming-strategieën, stimulerende middelen en gewijzigde injectieschema’s zorgvuldig moeten worden geëvalueerd om het beste DNA-vaccin tegen HIV te ontwerpen.

Toekomstige richtingen

Hoewel er momenteel tal van op DNA gebaseerde vaccins bij mensen over de hele wereld worden getest, staan ​​er nog steeds verschillende uitdagingen in de weg om deze vaccinbenadering naar de kliniek te vertalen. Een van de grootste uitdagingen in verband met DNA-vaccins is hun lage immunogeniciteit bij grotere dieren en mensen.

Onderzoekers zijn van mening dat grotere hoeveelheden DNA binnen het bereik van 5 tot 20 mg in een mens van gemiddelde grootte moeten worden geïnjecteerd om de immunogeniciteit van op DNA gebaseerde vaccins te verhogen. Een andere uitdaging van op DNA gebaseerde vaccins betreft de optimalisatie van transfectie, die kan worden bereikt door de integratie van verschillende parameters zoals een hybride virale/eukaryote promotor of de optimalisatie van antigeencodons.

Alles bij elkaar genomen zal een ideaal DNA-vaccin extracellulaire afbraak voorkomen en met succes de kern van doelcellen binnendringen om een ​​langdurige immuunrespons te induceren.