Wat genen ons kunnen vertellen over hartziekten?

Er is een enorme interesse om te leren wat onze genen ons over onszelf kunnen vertellen. Zou je niet willen weten of je een onregelmatig gen (“genvariant”) hebt dat een torenhoog cholesterol veroorzaakt of je bloedstolsel makkelijker maakt voordat het met een standaard bloedtest kan worden opgespoord? Zou het niet nuttig zijn om al op jonge leeftijd te weten of u in de toekomst risico loopt op een hartaanval, zodat u een behandeling kunt starten om dit te voorkomen?

Er is veel opwinding over de belofte van genomische sequencing en hoe het kan worden gebruikt om effectievere behandelingen voor een individu te creëren – in wezen om de zorg te personaliseren. Nu al beginnen kankerartsen genetische informatie van iemands tumoren te gebruiken om te kiezen wat zij denken dat de meest effectieve medicijnen zijn. Maar gepersonaliseerde geneeskunde staat nog in de kinderschoenen en wordt nog niet veel gebruikt in de cardiologie. Waarom? Want hoe meer we leren, hoe meer vragen we hebben.

Leren wat genen te zeggen hebben

Ons DNA is ongelooflijk complex. Ieder van ons heeft drie miljoen basenparen genen. Om te weten welke genenparen abnormaal zijn, moesten we eerst leren hoe normale genen eruit zien. Gelukkig konden toegewijde genetici het DNA met behulp van krachtige computers in kaart brengen. Geavanceerde machines kunnen deze complexe codes zeer snel lezen – en het proces dat 13 jaar in beslag nam, kan nu in een dag of zo worden gedaan.

Vervolgens gingen deze wetenschappers op zoek naar onregelmatige genen die voorkomen bij mensen met bepaalde ziekten, zodat ze een verband konden leggen tussen de mutatie en de aandoening. Dit is hetzelfde als het vinden van typefouten in de pagina’s van een boek – iedereen heeft verschillende typefouten in hun DNA.

Maar we hebben geleerd dat de verbinding niet altijd eenvoudig is. We hebben bijvoorbeeld verschillende genvarianten gevonden die leiden tot hypertrofische cardiomyopathie, een ziekte die ervoor zorgt dat de hartspier dikker wordt, groter wordt en uiteindelijk faalt. We weten al lang dat niet iedereen die deze genvariant draagt ​​de ziekte krijgt. Dit geldt ook voor andere genvarianten.

Bovendien ontdekten wetenschappers onlangs dat een genvariant in hypertrofische cardiomyopathie sommige rassen kan treffen, maar andere niet. Blanke mensen met een genvariant kunnen bijvoorbeeld een ziekte krijgen, terwijl zwarte mensen met dezelfde genvariant dat niet kunnen. We weten niet precies waarom. Dus de aanwezigheid van een genvariant bij sommige mensen kan een andere implicatie hebben bij anderen, wat betekent dat andere factoren een rol kunnen spelen.

Daarnaast zijn er tal van ziekten die een genetische oorzaak lijken te hebben, omdat ze in families voorkomen, maar we hebben de genvarianten die ze veroorzaken niet kunnen identificeren. Waarschijnlijk zijn er meerdere genvarianten bij betrokken.

Vooruitgang boeken

Vanuit het oogpunt van het hart hebben we het meeste geleerd van zeldzame mutaties. Deze ontdekkingen hebben geleid tot een beter begrip van hoe de natuur deze problemen kan verhelpen. Er is veel hoop dat we dit inzicht kunnen gebruiken om nieuwe medicijnen te ontwikkelen om deze ziekten te behandelen.

Een genvariant werd bijvoorbeeld tien jaar geleden geïdentificeerd als geassocieerd met het onvermogen van de lever om cholesterol uit de bloedbaan te verwijderen. Mensen met deze mutatie hebben een zeer hoog cholesterolgehalte in het bloed. Deze ontdekking werd gebruikt om een ​​nieuwe klasse cholesterolmedicijnen te creëren, PCSK9-remmers genaamd, die patiënten met de mutatie helpen cholesterol te metaboliseren.

Het medicijn zorgt ervoor dat een eiwit genaamd PCSK9 het normale cholesterolklaringsmechanisme in de lever niet verstoort. Het duurde minder dan een decennium vanaf de ontdekking van de PCSK9-route tot de productie van een medicijn dat bij patiënten zou kunnen worden gebruikt. Dit zou niet mogelijk zijn geweest zonder kennis van de genetische code.

Genetische studies brengen ons ook dichter bij het vinden van een behandeling voor hypertrofische cardiomyopathie. Er is een innovatieve behandeling ontwikkeld waarbij kleine moleculen worden gebruikt om te bepalen waar de genvariant zich bevindt. Wanneer katten die vatbaar zijn voor deze ziekte dit middel krijgen, daalt de kans dat ze een vergroot hart krijgen.

De volgende stap is om de formule te testen op mensen die risico lopen op de ziekte. Als de behandeling effectief is, zal het een doorbraak zijn in het voorkomen van hypertrofische cardiomyopathie. Er is momenteel geen behandeling beschikbaar voor diegenen die een grotere kans hebben om deze ziekte te ontwikkelen omdat ze de genvariant dragen. Dergelijke ontwikkelingen zijn erg opwindend omdat ze onze benadering van patiëntenzorg veranderen van reactief in proactief.

Wat we niet weten

Naarmate we de relatie tussen genmutaties en ziekten beter begrijpen, komt er een derde factor bij die de zaken ingewikkelder maakt: hoe onze genen omgaan met de omgeving en ons dagelijks leven. Het vergaren van deze kennis zal een systematische benadering van klinische studies en vele decennia vergen om tot antwoorden te komen.

Uiteindelijk hopen we echter dat ze ons zullen helpen een aantal fundamentele vragen te begrijpen, zoals waarom sommige mensen die roken, vervuilde lucht inademen of slechte voeding eten, een hartaandoening krijgen en anderen niet. Het goede nieuws is dat recente onderzoeken ook suggereren dat gezonde gewoonten, zoals regelmatig sporten en gezond eten, de risico’s op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten die worden ‘overgeërfd’ door genvarianten kunnen overwinnen.

De lege plekken invullen

Er ontbreken veel stukjes van de DNA-puzzel. Gelukkig zijn er verschillende enorme inspanningen gaande om genomische gegevens te verzamelen en te analyseren. Het uiteindelijke doel is om artsen de kennis te geven die ze nodig hebben om patiënten met een bepaalde ziekte te behandelen.

Eén inspanning wordt het Precision Medicine Initiative of “All of Us” genoemd. Het is een uniek project gericht op het identificeren van individuele verschillen in genen, omgeving en levensstijl. Het project zal een miljoen of meer landelijke deelnemers inschrijven die ermee instemmen biologische monsters, genetische gegevens en informatie over voeding en levensstijl met onderzoekers te delen via hun elektronische medische dossiers. Het is te hopen dat de informatie die via dit programma wordt verzameld, zal resulteren in nauwkeurigere behandelingen voor veel ziekten.

Goedkoper testen

De kosten van DNA-sequencing zijn gedaald van duizenden dollars tot honderden dollars – en blijven dalen. Omdat de lagere prijzen DNA-testen toegankelijk maken voor de gemiddelde persoon, zullen we waarschijnlijk meer direct-to-consumer marketing zien waarmee families bepaalde genetische ziekterisico’s kunnen identificeren, vergelijkbaar met hoe je DNA-testen al kunt gebruiken om je afkomst te ontdekken. We leren nog steeds de implicaties van hoe het verkrijgen van informatie over ziekterisico’s de gezondheid en het welzijn van mensen kan beïnvloeden.

In de medische wereld proberen we erachter te komen hoe we DNA-testen kunnen gebruiken om informatie te verkrijgen die we niet via andere soorten tests kunnen krijgen. Zodra we de informatie hebben verkregen, moeten we weten wat we ermee moeten doen. Een goed voorbeeld is familiaire hypercholesterolemie. Uit DNA-onderzoek is gebleken dat drie procent van de mensen een verhoogd risico heeft op deze aandoening die gevaarlijk hoge cholesterolwaarden in het bloed veroorzaakt. Dus:

• Moet iedereen worden getest om deze drie procent te vinden?
• Is dit beter dan het gebruik van een standaard bloedcholesteroltest en het nemen van een zorgvuldige familiegeschiedenis?
• Wat als uit een DNA-test blijkt dat je een vijf procent hoger risico hebt op een andere vorm van hartziekte?
• Is dit verhoogde risico hoog genoeg om behandeld te worden?

Vragen als deze moeten worden beantwoord voordat we DNA-testen kunnen gebruiken om onze behandelaanpak te rechtvaardigen.

Vooruit gaan

We zijn nog maar net begonnen aan de oppervlakte, maar we verwachten dat genetica uiteindelijk de manier zal veranderen waarop cardiologen patiënten en hun families met bepaalde vormen van hartziekte, zoals hartfalen, evalueren. Eén op de vijf volwassenen ontwikkelt hartfalen. En de ziekte treft de kinderen van één op de vier patiënten met hartfalen. We willen deze mensen identificeren voordat ze hartfalen krijgen.

Gelukkig stellen veel spannende nieuwe ontwikkelingen in kennis en technologie ons in staat om deze enorm gecompliceerde puzzel aan te pakken. Het identificeren van het potentieel van het testen van genen is een ontmoedigende taak, maar een opwindende. Iedereen is benieuwd naar de vorderingen.

Dr. Tang is cardioloog bij Cleveland Clinic’s Heart and Vascular Institute, het nummer 1 cardiologie- en hartchirurgieprogramma van het land, gerangschikt volgens US News & World Report. Daarnaast is hij directeur van het Centre for Clinical Genomics.