Een nieuwe studie heeft onthuld hoe een chronische bloedkanker verandert in een maligniteit. De bevindingen in deze studie kunnen leiden tot nieuwe therapieën en preventiestrategieën.
Een vorm van chronische leukemie kan vele jaren pruttelen. Sommige patiënten hebben mogelijk een behandeling nodig om dit type bloedkanker te behandelen – myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) genoemd – terwijl anderen lange perioden van waakzaam wachten doormaken. Maar voor een klein percentage van de patiënten kan de langzamer verlopende ziekte veranderen in een agressieve vorm van kanker, secundaire acute myeloïde leukemie genaamd, die weinig effectieve behandelingsopties heeft. Artsen weten heel weinig over hoe deze transformatie plaatsvindt.
Maar nu hebben onderzoekers van de School of Medicine, Washington University in St. Louis, een belangrijk overgangspunt geïdentificeerd in de verschuiving van chronische naar agressieve leukemie. Ze hebben aangetoond dat het blokkeren van een sleutelmolecuul in het overgangspad deze gevaarlijke ziekteprogressie voorkomt bij muizen met modellen van deze ziekte en bij muizen met tumoren die zijn afgenomen bij menselijke patiënten.
De bevindingen werden op 29 december 2022 gepubliceerd in het tijdschrift Nature Cancer.
“Secundaire acute myeloïde leukemie heeft een grimmige prognose”, zegt senior auteur Stephen T. Oh, MD, PhD, universitair hoofddocent geneeskunde en mededirecteur van de afdeling Hematologie aan de School of Medicine. “Bijna elke patiënt die acute leukemie ontwikkelt na een voorgeschiedenis van myeloproliferatieve neoplasmata, sterft aan de ziekte. Daarom is een belangrijk aandachtspunt van ons onderzoek om deze omzetting van chronische naar agressieve ziekte beter te begrijpen en om betere therapieën en preventiestrategieën voor deze patiënten te ontwikkelen.”
Deze studie suggereert dat het remmen van dit belangrijke overgangsmolecuul – DUSP6 genaamd – helpt bij het overwinnen van de weerstand die deze kankers vaak ontwikkelen tegen JAK2-remmers, de therapie die doorgaans wordt gebruikt om ze te behandelen. JAK2-remmers zijn een ontstekingsremmende therapie die ook wordt gebruikt om reumatoïde artritis te behandelen.
“Deze patiënten worden gewoonlijk behandeld met JAK2-remmers, maar hun ziekte gaat ondanks deze therapie voort, dus we proberen ook vast te stellen hoe de ziekte kan verergeren, zelfs in de setting van JAK2-remming,” zei Stephen. Dokter Stephen behandelt patiënten in het Siteman Cancer Center in het Barnes-Jewish Hospital en de Washington University School of Medicine.
De onderzoekers doken diep in de genetica van deze tumoren, zowel tijdens de langzame chronische fase als nadat de ziekte was getransformeerd in de agressieve vorm terwijl patiënten JAK2-remmers gebruikten. Het DUSP6-gen viel op doordat het sterk tot expressie kwam bij de 40 patiënten van wie de tumoren in dit onderzoek werden geanalyseerd.
Het gebruik van genetische technieken om het DUSP6-gen te verwijderen, verhinderde de overgang naar agressieve ziekte bij muizen met modellen van deze kanker. De onderzoekers testten ook een medicijnverbinding die DUSP6 remt en ontdekten dat deze verbinding – alleen beschikbaar voor dieronderzoek – de progressie van de chronische ziekte naar de agressieve ziekte stopte in twee verschillende muismodellen van de kanker en in muizen met menselijke tumoren bemonsterd van patiënten. Het verlagen van de DUSP6-niveaus, zowel genetisch als met een medicijn, verminderde ook de ontsteking in deze modellen.
Aangezien het medicijn dat DUSP6 remt niet beschikbaar is voor klinische proeven bij mensen, zijn Stephen en zijn collega’s geïnteresseerd in het onderzoeken van behandelingsmethoden die een ander molecuul remmen waarvan ze ontdekten dat het stroomafwaarts van DUSP6 wordt geactiveerd en ook de negatieve effecten van DUSP6 bestendigen. Er zijn medicijnen in klinische onderzoeken die dit stroomafwaartse molecuul, bekend als RSK1, remmen. Het team van dokter Stephen is geïnteresseerd in het onderzoeken van deze medicijnen op hun potentieel om de gevaarlijke overgang van chronische naar agressieve ziekte te blokkeren en weerstand tegen JAK2-remming aan te pakken.
“Een toekomstig klinisch onderzoek zou patiënten met myeloproliferatief neoplasma kunnen inschrijven die JAK2-remmers gebruiken en tekenen vertonen van verergering van hun ziekte,” zei dokter Stephen. “Tegen die tijd zouden we het type RSK-remmer dat nu wordt getest aan hun therapie kunnen toevoegen om te zien of het de progressie van de ziekte naar een agressieve secundaire acute myeloïde leukemie helpt blokkeren. Een nieuw ontwikkelde RKS-remmer bevindt zich in fase 1 klinische onderzoeken voor patiënten met borstkanker, dus we hebben goede hoop dat ons werk een veelbelovende basis biedt voor het ontwikkelen van een nieuwe behandelingsstrategie voor patiënten met deze chronische bloedkanker.”
Informatiebron: Washington University School of Medicine
Kong T, et al. DUSP6 bemiddelt weerstand tegen JAK2-remming en stimuleert de progressie van leukemie. Natuur Kanker Journal. 29 december 2022.
Discussion about this post