Fenprocoumon (Marcumar) is een langwerkend oraal antistollingsmiddel dat behoort tot de klasse van 4-hydroxycoumarine-geneesmiddelen. Fenprocoumon wordt ook verkocht onder de handelsnamen Marcumar, Marcoumar en Falithrom.
Fenprocoumon wordt geclassificeerd als een vitamine K-antagonist (VKA), wat betekent dat het werkt door het vermogen van het lichaam om vitamine K te gebruiken te blokkeren — een voedingsstof die essentieel is voor de bloedstolling.
Meer specifiek remt fenprocoumon een enzym dat vitamine K-epoxide-reductase (VKORC1) wordt genoemd. Onder normale omstandigheden zet dit enzym vitamine K om in zijn actieve (gereduceerde) vorm, die nodig is als cofactor voor de lever om de bloedstollingsfactoren II (protrombine), VII, IX en X, evenals de antistollingseiwitten C en S. Door VKORC1 te blokkeren, put fenprocoumon de actieve vorm van vitamine K uit, waardoor de productie van al deze stollingsfactoren geleidelijk afneemt. Het gevolg is dat het bloed aanzienlijk langer nodig heeft om te stollen, wat het beoogde therapeutische effect is.
Omdat het medicijn fenprocoumon (Marcumar) indirect werkt — door de bloedstollingsfactoren uit te putten in plaats van ze direct te blokkeren — treedt het effect pas langzaam op (48–72 uur). De werking houdt ook zeer lang aan: fenprocoumon heeft een uitzonderlijk lange eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6–7 dagen (150–160 uur), bijna vier keer zo lang als die van warfarine. Dit betekent dat zelfs nadat u bent gestopt met het innemen van het medicijn, het antistollingseffect nog enkele dagen of zelfs twee weken aanhoudt.
Bijwerkingen van fenprocoumon (Marcumar)
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij behandeling met fenprocoumon:
- Bloeding (hemorragie) — de meest voorkomende bijwerking
- Huidnecrose (weefselsterfte)
- Purple Toe-syndroom
- Omkeerbaar haarverlies
- Hoofdpijn en misselijkheid
- Allergische huidreacties (huiduitslag, urticaria, dermatitis)
- Leverbeschadiging (hepatotoxiciteit).
Hieronder leggen we de bijwerkingen uit en geven we advies over hoe u deze kunt voorkomen of verminderen.
1. Bloedingen (hemorragie)
Bloeding is het directe en onvermijdelijke farmacologische gevolg van antistolling. Door de aanmaak van stollingsfactoren II, VII, IX en X te remmen, verstoort fenprocoumon (Marcumar) de stollingscascade op meerdere punten. Wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) boven het therapeutische bereik stijgt (doorgaans 2,0–3,5, afhankelijk van de indicatie), is het vermogen van het bloed om een stolsel te vormen zo verminderd dat zelfs een klein letsel — of soms zelfs helemaal geen letsel — tot bloedingen kan leiden. Het maag-darmkanaal en de urinewegen worden het vaakst getroffen; de gevaarlijkste manifestatie is een intracraniële bloeding.
Bij ongeveer 15% van de mensen die fenprocoumon gebruiken, treden bloedingen op. Dit kan gaan van onschuldige neusbloedingen en blauwe plekken tot levensbedreigende bloedingen in de hersenen, de darmwand, de bijnieren, de borstholte, het hartzakje of de subdurale ruimte. Uit een grootschalig onderzoek dat tussen 2000 en 2008 in vier Duitse ziekenhuizen werd uitgevoerd, bleek dat bijwerkingen van fenprocoumon 12,4% van alle ziekenhuisopnames als gevolg van bijwerkingen uitmaakten. Van de 851 betreffende patiënten werd 85% opgenomen vanwege een bloeding, meestal in het maag-darmkanaal (482 patiënten), en 8 patiënten overleden als gevolg daarvan.
Om deze bijwerking te voorkomen, dient u:
- Uw INR regelmatig te laten controleren en deze binnen het voorgeschreven bereik te houden.
- Uw arts informeren over alle andere medicijnen die u gebruikt, inclusief vrij verkrijgbare geneesmiddelen en voedingssupplementen, omdat veel stoffen (waaronder aspirine, niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s) en bepaalde antibiotica) het risico op bloedingen aanzienlijk verhogen.
- Vermijd voedingsmiddelen en kruidensupplementen met een bloedverdunnende of bloedplaatjesremmende werking, zoals knoflook, gember, ginkgo biloba en danshen.
- Zorg voor een constante inname van vitamine K via de voeding (te vinden in groene bladgroenten zoals spinazie, boerenkool en broccoli). Een drastische toename of afname van de inname van deze voedingsmiddelen kan je INR-waarde destabiliseren.
- Meld ongewone of langdurige bloedingen, bloed in je urine of ontlasting, of onverwachte blauwe plekken onmiddellijk aan je arts.
- Als u fenprocoumon gebruikt en een operatie moet ondergaan, zal uw arts de medicatie moeten onderbreken en u tot twee weken van tevoren een overbruggingsbehandeling met laagmoleculaire heparine (LMWH) moeten geven.
2. Huidnecrose (warfarine-/coumarine-necrose)
Huidnecrose is een paradoxale en ernstige complicatie die doorgaans optreedt binnen de eerste 3-4 dagen nadat u bent begonnen met het innemen van fenprocoumon (Marcumar). Hoewel dit medicijn bedoeld is om de bloedstolling te verminderen, remt het in eerste instantie proteïne C en proteïne S — twee natuurlijke antistollingseiwitten die afhankelijk zijn van vitamine K — voordat het de pro-stollingsfactoren effectief vermindert. Dit effect veroorzaakt een tijdelijke protrombotische (pro-stollings)toestand. Bij gevoelige personen, met name bij mensen met een reeds bestaande proteïne C- of proteïne S-deficiëntie, vormen zich minuscule bloedstolsels (microtrombi) in de kleine bloedvaten die de huid van bloed voorzien, waardoor de bloedstroom wordt afgesneden en plaatselijk weefselsterfte ontstaat. De borsten, billen, dijen en de romp zijn de gebieden die het vaakst worden aangetast.
Deze bijwerking is zeldzaam en komt voor bij ongeveer 0,05% van de mensen die coumarine-anticoagulantia gebruiken. Maar het is potentieel levensbedreigend als het uitmondt in uitgebreide weefselvernietiging, en het kan chirurgische wondreiniging of, in ernstige gevallen, amputatie noodzakelijk maken.
Hoe u deze bijwerking kunt voorkomen:
- Als bij u een proteïne C- of proteïne S-deficiëntie of andere trombofiele aandoeningen is vastgesteld, vertel dit dan aan uw arts voordat u begint met het gebruik van fenprocoumon.
- Het starten van de behandeling met een lage begin dosis in combinatie met een overbruggingsbehandeling met heparine (in plaats van te beginnen met een hoge oplaaddosis) vermindert het risico aanzienlijk, omdat de stollingsfactoren zo geleidelijker kunnen afnemen, parallel aan proteïne C en S.
- Als u tijdens de eerste dagen van de behandeling pijnlijke, verkleurde of niet-genezende huidlaesies krijgt, zoek dan onmiddellijk medische hulp. Vroegtijdige herkenning en het staken van de medicatie kunnen voorkomen dat dit uitmondt in weefselsterfte over de volledige dikte.
- Voor patiënten die deze complicatie hebben gehad, zijn directe orale antistollingsmiddelen (DOAC’s) zoals rivaroxaban of apixaban, of in sommige gevallen dabigatran, veiligere alternatieve medicijnen.
3. Purple toe-syndroom
Het paarse-tenen-syndroom wordt veroorzaakt door cholesterolmicro-embolie — kleine fragmenten van cholesterolrijke plaques die loskomen van de wanden van slagaders (atheromateuze plaques) en naar de kleine bloedvaten in de voeten worden meegevoerd. Het antistollingseffect van fenprocoumon lijkt bestaande arteriële plaques te destabiliseren, waardoor deze cholesterolemboli vrijkomen. De embolieën blokkeren de bloedsomloop in de kleine bloedvaatjes die de tenen van bloed voorzien, wat een kenmerkende blauwpaarse verkleuring van de voetzool en de zijkanten van de tenen veroorzaakt. De verkleuring verbleekt bij druk en verdwijnt wanneer de benen omhoog worden gehouden.
Het paarse-tenen-syndroom ontwikkelt zich doorgaans 3 tot 8 weken na het starten van een behandeling met coumarine-anticoagulantia. In sommige gevallen is het omkeerbaar als het in een vroeg stadium wordt ontdekt en de medicatie wordt gestopt; in andere gevallen kan het zich ontwikkelen tot gangreen, waardoor amputatie noodzakelijk wordt.
Het paarse-tenen-syndroom komt zeer zelden voor.
4. Omkeerbaar haarverlies
Haaruitval in verband met coumarine-anticoagulantia wordt vermoedelijk in verband gebracht met telogeen effluvium. Dit is een aandoening waarbij een groter dan normaal deel van de haarzakjes voortijdig in de rustfase (telogeen) van de groeicyclus terechtkomt, wat leidt tot diffuse haaruitval. Het mechanisme waardoor fenprocoumon deze aandoening veroorzaakt, is nog niet volledig bekend. Sommige onderzoekers suggereren dat de gemeenschappelijke antistollingswerking van alle heparine- en coumarinegeneesmiddelen de microcirculatie van de haarzakjes verstoort; andere onderzoekers denken dat de oorzaak een direct metabolisch effect op snel delende haarzakjescellen is.
Haaruitval komt niet vaak voor en is omkeerbaar; het haar groeit weer aan nadat u bent gestopt met het gebruik van het medicijn.
5. Hoofdpijn en misselijkheid
Hoofdpijn en misselijkheid zijn zeldzame bijwerkingen van fenprocoumon (Marcumar). Aangenomen wordt dat misselijkheid, samen met diarree, buikkrampen en anorexia, het gevolg is van een direct irriterend effect van het medicijn op het maag-darmstelsel.
Houd er rekening mee dat nieuwe of plotselinge ernstige hoofdpijn bij mensen die fenprocoumon gebruiken zeer serieus moet worden genomen, omdat dit zou kunnen duiden op een intracraniële bloeding in plaats van op een onschuldige bijwerking.
U dient fenprocoumon in te nemen met voedsel of een glas water om maag- en darmklachten te verminderen. Als misselijkheid of hoofdpijn aanhoudt en hinderlijk is, overleg dan met uw arts of een aanpassing van de dosering of een overstap naar een alternatief antistollingsmiddel aangewezen is.
6. Leverbeschadiging (hepatotoxiciteit)
Leverbeschadiging veroorzaakt door fenprocoumon wordt beschouwd als idiosyncratisch — wat betekent dat deze onvoorspelbaar is en niet optreedt als een dosisafhankelijk gevolg van de farmacologische werking van dit medicijn. In plaats daarvan lijkt het bij sommige personen te gaan om een immuun- of metabole overgevoeligheidsreactie. De lever metaboliseert fenprocoumon voornamelijk via de enzymen CYP2C9 en CYP3A4, en men denkt dat reactieve metabolieten die tijdens dit proces worden gevormd, een immuungemedieerde aanval op het leverweefsel kunnen uitlokken. De schade kan variëren van cholestatisch (obstructie van de galstroom) tot hepatocellulair (celdood). Opvallend is dat er kruisgevoeligheid lijkt te bestaan tussen fenprocoumon en warfarine — mensen die bij het ene geneesmiddel leverschade ontwikkelen, kunnen op vergelijkbare wijze reageren als ze op het andere geneesmiddel overschakelen. Het optreden van leverschade bij gebruik van fenprocoumon kan enkele maanden op zich laten wachten.
Leverbeschadiging komt voor bij ongeveer 0,2% van de mensen die fenprocoumon (Marcumar) gebruiken.
Wie mag fenprocoumon (Marcumar) niet gebruiken?
Fenprocoumon is gecontra-indiceerd (mag niet worden gebruikt) bij de volgende groepen patiënten, omdat de risico’s duidelijk opwegen tegen de mogelijke voordelen.
Zwangere vrouwen. Fenprocoumon passeert vrijelijk de placenta en kan tijdens het eerste trimester een foetaal warfarinesyndroom (ook wel coumarine-embryopathie genoemd) veroorzaken — met onder meer gezichtsafwijkingen, botafwijkingen, oogaandoeningen en een verstandelijke beperking. In het tweede en derde trimester kan het medicijn foetale bloedingen veroorzaken, waaronder intracraniële bloedingen, en wordt het in verband gebracht met foetale sterfte.
Patiënten met actieve of hoogrisico-bloedingsaandoeningen. Bij patiënten met bloedingsaandoeningen, ernstige bloedingsdiathese (een neiging tot abnormaal bloeden), maagzweren, aorta- of hersenaneurysma’s, bacteriële endocarditis, of bij patiënten die recent een hersen- of oogoperatie hebben ondergaan, kan het antistollingseffect van fenprocoumon een reeds gevaarlijke neiging tot bloeden veranderen in een levensbedreigende bloeding.
Patiënten met ernstige leverziekte. Omdat fenprocoumon in de lever wordt gemetaboliseerd en werkt door de door de lever geproduceerde stollingsfactoren te onderdrukken, leidt ernstige leverinsufficiëntie tot een gevaarlijk dubbel risico: het geneesmiddel wordt niet goed geklaard (wat leidt tot accumulatie en toxiciteit) en de reeds aangetaste lever produceert nog minder stollingsfactoren, waardoor het risico op ongecontroleerde bloedingen drastisch toeneemt.
Patiënten met een tekort aan proteïne C of proteïne S. Patiënten met een tekort aan proteïne C of proteïne S lopen bij aanvang van de behandeling een aanzienlijk verhoogd risico op het ontwikkelen van door coumarine veroorzaakte huidnecrose, als gevolg van de tijdelijke protrombotische toestand die in de eerste dagen van de behandeling ontstaat.
Discussion about this post